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    公开号:WO1985003935A1
    申请号:PCT/JP1985/000096
    申请日:1985-02-28
    公开日:1985-09-12
    发明作者:Toshio Tanaka；Atsuo Hazato；Seiji Kurozumi
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発明の名称
    [0003] 6 —置換プロスタグラ ンジン E！ 類およびその製造法 技術分野
    [0004] 本発明は 6 -置換プロ スタグラ ンジ ン E t 類およびその製 造法に閔する。 更に詳細には、 本発明は、 十二指腸潰瘍、 胃 潰瘍等の治療薬として有用な 6 —二 ト ロプロ スタグラ ンジ ン E , 類， 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E , 類等の 6 —置換 プロ スタ グラ ンジ ン E , 類、 及び有機リ チウ ム化合物、 鋼化 合物、 4 —置換一 2 — シク ロペ ンテノ ン類及びニ ト ロ才 レフ イ ン類を用いた 6 -置換プロ スタグラ ジ ン E , 類の工業的 に有利な製造法に閔する。'
    [0005] 背景技術 -
    [0006] 6 —ォキ ソ プロスタ グラ ンジ ン E t はプロ スタ サ イ タ リ ン と同等の強力な取小板凝集阻害作用および平滑筋弛緩作用に 基づく血圧降下作用等を有し、 プロスタサイ ク リ ンの生体内 活性代謝物として知られている （C.P.Quilley ら、 European Journal of Pharmaco 1 ogy , '5 7卷， 2 7 3 〜 2 7 6 頁， 1979 年 ； Ρ.Υ, K.Wongり、 European Journal of Pharmacolog , 6 0巻， 2 4 5 〜 2 4 8頁， 1 9 7 9年 ； N. Berry ら、 Pharmacology, 2 6巻， 3 2 4 〜 3 3 0頁， 1 9 8 3年 ； R. J. Gr 1 r f i ths り、 British Journal of Pharmacology , 7 9巻， 1 4 9 〜 1 5 5 頁， 1 9 8 3年） 。 6 —ォキソプロ スタグラ ンジ ン E , の類緣体の中には血小板凝集阻害作用、 血圧降下作用のみならず、 すぐれた抗潰瘍作用も有すること が知られている （特開昭 5 4 - 4 4 6 3 9号公報、 特開昭 5 5 - 1 4 1 4 6 5号公報） 。
    [0007] 他方、 プロスタサイ ク リ ンは生理的 PHにおいて、 活性の半 減期は数分程度であり、 医薬品としての安定性の点で問題が あるが、 上記 6 —ォキソプロスダグラ ンジン E i ばプロスタ サイ ク リ ンより も安定であり （C. P.auiiley ら、 European Journal of Pharmacology, 5 7卷， 2 7 3〜 2 7 6頁， 1979) - そのことから、 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E i およびそ の類縁体の医薬品への応用が期待されている。
    [0008] —方、 6 —二 ト ロプロスタグラ ンジン E i 類も知られてお り、 血小板凝集阻害作用等の薬理作甩を有する （特開昭 5 9 - 3 6 6 5 7号公報） 。
    [0009] 従来、 前記 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E t 類緣体は、 いわゆるコー リ ーラク ト ンと呼ばれる中間体を経由して得ら れるプロスタグランジン F1 2 およびその類緣体を出癸物質 としてプロスタサイ ク リ ンを経て数工程で製造される （特開 昭 5 4 - 4 4 6 3 9号公報、 特開昭 5 5 - 1 4 1 4 6 5号公 報参照) 。 しかしながらこの製造法にあっては、 目的化合物 を得るために多数の工程を要するばかりでな く、 得られる誘 導体はプロスタグラ ンジン命名法で 1 5位に水酸基を有して いる化合物のみであり、 汎用性に乏しいという欠点を有して いる。
    [0010] 発明の開示
    [0011] 本発明の目的は、 天然型プロスタグラ ンジンの 1 5位の水 酸基を 1 6位に移動した新規 1 5 —デォキシ— 1 6 - ヒ ドロ - 1
    [0012] 5
    [0013] キシ— 6 —ォキソプロスタグラ ンジ ン E , 類および新規 1 5 ーデ才キシー 1 6 — ヒ ドロキ シ— 6 —二 ト ロプロスタグラ ン ジン E r類を提供するこ とにある。
    [0014] 本発明の他の目的は、 十二指腸潰瘍、 胃潰瘍等の消化器疾 患の治療に有用な、 1 5 -デォキシ— 1 6 — ヒ ドロキシ一 6 —ニ ト ロプロスタグラ ンジ ン E , 類、 1 5 —デォキ シ - 1 6 - ヒ ドロキ シー 6 —ォキ ソプロスタグラ ンジン E , 類などの 新規 6 -置換プロスタグラ ンジ ン E , 類を提供することにあ る。
    [0015] 10 更に本発明の他の目的は、 6 —置換プロスタグンジン E , 類の工業的に極めて優れた製造法を提供する こ とにある。
    [0016] 本発明の他の目的及び利点は以下の記述から明らかと.なろ つ o
    [0017] 本発明の目的及び利点は以下の 6 -置換プロスタグラ ンジ ン E I 類によって達成される。
    [0018] 即ち、 本究明は下記式 〔 I 〕
    [0019] c I 〕
    [0020] -式中、 R 1 は水素原子、 〜 C 1 (iアルキル基、 置換も， し く は非置換のフユニル基、 置換もし く は非置換の C 3 〜 C ,。シク ロアルキル基、' 置換もし く は非置換のフヱニ ル （ C 〜 C アルキル基、 または一当量の力'チオ ン を表わし、 R 2 , R 3 は同一もしく は異なり、 水素原子、 ト リ ( C 1 〜 C 7 炭化水素シ リ ル基、 または水酸基の酸 素原子とともにァセタール結合を形成する基を表わし、 R 4 は水素原子、 メ チル基、 またはビュル基を表わし、 R 3 は直鎮もし く は分技鎮 C 3 〜 C 3 ァルキル基 ； 直鎮 ί もしく は分枝鎮 C 3 〜 C 8 ァルケニル基 直鎮もし く は 分技鎖 C 3 〜 C 3 アルキニル基 ； 置換されていて もよい フエニル基、 置換されていてもよいフユノ キ シ基、 もし く ば置換されていてもよい C 3 〜 C t。シクロアルキル基
    [0021] ；.または 〜 c 6 アルコキシ基， 置換されていてもよ ぃフヱニル基、 置換されていてもよいフユノ キシ基もし く は置換されていてもよい C 3 〜 C i。シク ロ アルキル基 で置換されている直鎖も し く は分技鎖 〜 c 5 アルキ 5 I ル基を表わし、 Xは H N 0 2 基または酸素原子を表わ
    [0022] であらわされる化合物あるいはその鏡像体あるい それらの 任意の割合の混合物である 6 -置換プロスタ グラ ンジ ン E t 類である。
    [0023] 0 発明を実施するための最良の形態
    [0024] /
    [0025] 上記式 〔 〕 において Xは H N 0 2 基または酸素原子を 表わす。 従って Xが Η N 0 2 基を表わす時は上記式 〔 I 〕 は下記式 〔 I — 1〕 〔 I -1〕
    [0026] 式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R および R 5 'は上記定義に 同じである。 一 で示される 6 — 二 ト ロ プロスタ グラ ンジ ン 類を意味し、 Xが酸素原子を表わす時は上記式 〔 I 〕 は下記式 〔 〖 -2〕
    [0027] 〔 I -23
    [0028] Γ式中、 R 1 , R 2 R R 4 および R 5 は上記定義に「 L同じである。
    [0029] で示される 6 —ォキソプロスタグラ ンジ ン E t 類を意味する R 1 は水素原子、 C , 〜 C 10アルキル基、 置換もし く は非 置換のフヱニル基、 置換もし く は非置換の C 3 〜 C 1。シク ロ アルキル基、 置換もし く は非置換のフヱニル （ C , 〜 C 2 ) アルキル基、 または一当量のカ チオ ンを表わす。 -
    [0030] C , 〜 C ,。のアルキル基としては、 例えば、 メ チル、 ェチ ル、 n —プロピル、 i s 0 —プロピル、 n —ブチノレ、 sec —ブ チル'、 tert—フ'チゾレ、 n ίンチノレ、 η —へキ シ レ、 n — へ プチル、 η —ォクチル、 n —ノ ニル、 n —デシル等の直鎖状 または分枝状のものを挙げる こ とができる。
    [0031] 非置換のフエニル基の置換基としては、 例えばハロゲン原 子、 ヒ ドロキシ基、 C 2 〜 C 7 ァシロキシ基、 ハロゲン原子 で置換されでいてもよい C , 〜 C 4 アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C t 〜 C4 アルコキシ基、 二 ト リ ル基、 カルボキ シル基又は ( C 1 〜 C ώ ) アルコ キ シカノレボ ニル基等が好ま しい。 ハロゲン原子としては、 弗素、 塩素又 は臭素等、 特に弗素または塩素が好ま しい。 C 2 〜 C 7 ァシ ロキ シ基としては、 例えばァセ トキ シ、 プロ ピオニルォキシ n —ブチ リ ルォキシ、 i so -ブチリ-ルォキシ、 n — レリ ル ォキシ、 iso —ノ レリルォキシ、 力プロイ ノレオキシ、 ェナ ン チルォキシまたはベ -ンゾィ—ルォキシなどを挙げる ことができ ハロゲンで置換されていてもよい C〖 〜 C 4 アルキル基と しては、 メ チノレ、 ェ.チノレ、 n —プ ピル -、 iso —プロ ピノレ、 n —ブチノレ、 ク ロ ロメ チノレ、 ジク ロ ロメ チノレ、 ト リ フ ノレオ口 メ チル等を好ま しいものと して挙げるこ とができる。 ハロゲ ンで置換されていてもよい d 〜 C 4 アルコキシ基としては 伊1えばメ トキシ、 エ トキシ、 II —プロボキシ、 iso —プロボ キシ、 n —ブ トキシ、 ク ロ ロメ トキ シ、 ジク ロ ロメ トキシ、. ト リ フルォロメ トキシ等を好ま しいものとして挙げることが できる。 （ C t 〜 C 6 ) アルコキシカルボニル基と しては、 例えばメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 ブ トキシ カルボニル、 へキ シルォキ シ力ルボニル等を挙げる こ とがで き る
    [0032] 置換フ ニル基は、 上記の如き置換基を 1〜 3 個、 好ま し く は 1 偭持つこ とができ る。
    [0033] 置換もし く は非置換の C 3 〜 C t。シク ロアルキル基と して は、 上記したと同じ蘆換基で置換されているかまたは非置換 の C 3 〜 C 。、 好ま し く は C 5 〜 C 6 の基、 洌えばシク ロプ σ ピノレ.、 シク ロ ペ ンチノレ、 シク ロへキセニノレ、 シク ロ へプチ ル、 シク ロォ ク チル、 シ ク コ デ シル等を挙げる こ とができ る， 置換も し く は非置換のフヱ ニル （ C , 〜 C 2 ) ァルキル基 と しては、 該フ ユ ニル基が上記したと同じ置換基で置換され ているか又は非置換のベンジル、 —フユネチル、 ー フ ェ ネチルが挙げられる。 '
    [0034] --当量のカチオ ンと しては、 例えば Ν Η 4 ' 、 テ ト ラメ チ ノレア ンモニ ゥム、 モノ メ チノレア ンモニ ゥ ム、 ジメ チノレア ンモ 二 ゥム、 ト リ メ チルア ンモニ ゥム、 ベ ンジルア ンモ ニ ゥ ム、 フエ ネ チノレア ンモニ ゥ ム、 モノレホ リ ュウ ムカ チオ ン、 モノ 二 タ ノ 一ルア ンモニ ゥム、 ピペ リ ジニゥ ムカ チオ ンなどのア ン モニ ゥムカ チオ ン ； N a + , K ' などのアルカ リ 金属カ チォ ン ； 1 /2 C a 2 1 / 2 g 2 1/ 2 Z η ζ ' , 1 /3 A £ 3 +など の 2価も し く は 3価の金属力チオ ン等を挙げる こ とができる。
    [0035] R 1 と しては、 水素原子、 C , 〜 C！。アルキル基または一 当量のカチオ ンが好ま しい。
    [0036] R 2 および R 3 は同一も し く は異なり、 水素原子、 ト リ ( C！ 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基または水素基の酸素原子と 共にァセタール結合を形成する基である。
    [0037] ト リ （ C t 〜 C 7 ) 炭化水素シ "ル基としては、 例えば ト メ チルシリ ル、 ト リ エチルシ リ ル、 t —ブチルジメ チルシ リ ル基の如き ト リ （ C i 〜 C 4 ) アルキクレシ リ ル ； t 一ブチ ルジフ エニルシ リ ル基の如きジフ エ二ル （ C t 〜 C 4 ) アル キルシ リ ルまたは ト リ ベンジルシ リ ル基等を好ましいものと して挙げることができる。 '
    [0038] 水酸基の酸素原子と共にァセタール結合を形成する基とし ては、 例えばメ トキ シメ チル、 1 一エ ト キ シェチル、 2 —メ ト キ シー 2 —プ σ ピル、 2 — エ ト キ シ ー 2 —プロ ピル、 （ 2 ーメ ト キ シエ ト キ シ） メ チル、 ベンジルォキ シメ チル、 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビラ ニル、 ' 2 —テ ト ラ ヒ ド- 'コ フ ラ ニル又は 6 , 6 — ジメ チルー 3 —ォキサ — 2 —ォキ ソ ヒ''シ ク π 〔 3 . 1 . 0 へキス — 4 一 ィ ル基を挙げる こ とができ る。 これらの う ち、 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル、 2 —テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ニル 1 一 エ トキシェチル、 2 —メ ト キ シ— 2 —プ α ピル、 （ 2 — メ ト キシェ ト キシ） メ チル又は 6 , 6 — ジメ チルー 3 —ォキ サ一 2 —ォキソ ビシク ロ '〔 3 , 1 . 0 〕 へキス 一 4 — イ ノレ基 が特に好ま しい。
    [0039] R 2 または！？ 3 としては、 これらのう ち水素原子、 ト リ
    [0040] ( C！ 〜 C 4 ) アルキルシ リ ル基、 ジフ ヱニル （ C 【 〜 C 4 ) アルキノレシ リ ノレ基、 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ル基、 2 — テ ト ラ ヒ ドロフ ラニル基、 1 一エ ト キ シェチル基、 2 —エ トキ シ
    [0041] — 2 —プロピル基、 （ 2 —メ トキシエ トキシ） メ チル基、 ま たは 6 > 6 — ジメ チノレ— 3 —ォキサ 一 2 —ォキ ソ ビシク ロ 〔 3 . 1 . 0〕 へキス — 4 — ィ ル基が好ま しい。
    [0042] 上記式 〔 I 〕 （ 〔 1 -1〕 ， 〔 1 -2〕 も舍む） において R 4 は水素原子、 メ チル基、 またはビュル基を表わす。
    [0043] 上記式 〔 I 〕 （ 〔 I -1〕 ， 〔 I -2〕 も含む） において R 5 は直鎮も し く は分枝鎮 C 3 〜 C 8 アルキル基 ； 置換されてい て もよぃフ ヱ ニル基、 置換されていて もよいフ ヱ ノ キ シ基、 も し く は置換されていて もよい C 3 〜 C t。シク ロ アルキル基 ま たは C , 〜 C 6 アルコ キ シ基、 置換されていて もよい フ エ ニル基、 置換されていてもよいフ ヱ ノ キ シ基も し く は置換さ れていてもよい C 3 〜 C！。シク ロア ルキル基で置換されてい • る直鎮も し く は分技鎖 C , 〜 C 5 アルキル基を表わす。
    [0044] 直鎮も し く は分技鎮 C 3 '〜 C 8 アルキル基と して.ほ、 n 一 プロ ピル、 n — ブチル、 n — ペ ンチノレ、 n — へキ シノレ、 1 一 メ チノレ — 1 ー ブチル、 2 —メ チノレ一 1 --プチル基、 好ま し く は n —ブチル、 n ^ ンチル、 1 — メ チル— 1 -- ブチル基、 特に好ま し く はブチル基をあげる こ とができ る。
    [0045] 直鎮も し く は分枝鎮 C 3 〜 C 8 アルケニル基と しては、 1
    [0046] —ブテュル基、 2 —ブテニル基、 1 ？ ンテニル基などをあ げる こ とができ、 直鎖も し く は分技鎮 C 3 〜 C 8 ァルキニル 基と しては 1 —ブチュル基、 2 —ブチュル基、 1 -ペ ンチ二 ル基などをあげる こ とができ る。
    [0047] 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよい フ エ ノ キ シ基、 置換されていて もよい C 3 〜 C t。シク ロ アル キル基の置換基と しては、 R 1 の置換フユニル基の置換基と してあげた置換基と同じも .のが挙げられる。 非置換の C 3 〜 C 7 シクロアルキル基としては、 好ましく は C * 〜 C 7 、 特 に好ましく は C 5 , C 6 のシクロアルキル基、 例えばシク ロ プロビノレ、 シク ロペンチル、 シク ロへキ シノレ、 シク ロへフ'チ ル、 シク ロォクチル、 シク ロデシル基等を挙げることができ る。
    [0048] C , 〜 C 6 アルコ キ シ基、 置換されていてもよいフ ヱニル 基、 置換されていてもよいフヱノ キ シ基もし く は置換されて いてもよい C s 〜 C！。シクロアルキル基で置換されている直 鎮もし く は分技鎮 C t 〜 C 5 アルキル基における C i 〜 C 6 アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 プロボ キ シ、 イ ソプロポキ シ、 ブ ト キ シ、 t —ブ ト キ シ、 へキ シル ォキシ基な があげられ、 置換されていてもよいフヱニル基 置換されていてもよいフユノ キシ基としては前記のものをそ のまま好適にあげることができる。 置換されていてもよい
    [0049] C 3 〜 C i。シク 口アルキル基としても前記のものをそのまま 好適にあげることができる。 これらの基で置換されている直 鎮もし く は分技鎮 C , 〜 C 5 アルキル基としては、 メチル、 ェチノレ、 II — フ *口 ピノ'レ、 i so — フ。口 ピノレ、 n —ブチノレ、 i so - ブチル、 sec - —ブチル、 t —ブチル、 ペンチル基などをあげ ることができる。 置換基はその任意の位置に結合していても よい。
    [0050] R 5 としては、 プチル、 ペ ンチル、 1 — メ チル— 1 —プチ ル、 2 —メ チノレ一 1 —ブチノレ、 シク ペ ンチノレ、 シク ロ へキ シル、 フ エ ニルが好ましい。
    [0051] 上記式 〔 I 〕 で表わされ'.る化合物においてシク ロペンタノ ン環上に結合している置換基の立体配置は天然のプロスタグ ラ ンジン E , と同一な立体配置を有しているために特に有用 な立体異性体であるが、 本発明ではその鏡像体である下記式 ( I ' ]
    [0052]
    [0053] Γ式中、 R 1 , R 2 , R 3 R 4 , R 5 および Xは上記定 η
    [0054] '一義に同じである。 」 で表わされる立体異性体、 あるいはそれらの任意の割合の混 合物をも含むものである。 また i 6位の保護されていても良 い水酸基が置換している炭素は不斉炭素であるために 2種類 の光学異性体が存在する力 、 いずれの光学異性体でもあるい はそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。 さ らに Xが H Ν Ό Ζ 基を表わす場合ニ ト ロ基が置換した炭素も不 '斉炭素となるためにやはり 2種類の光学異性体が存在するが 後述の製造法を考慮に入れるとほぼ同量のそれぞれの光学異 性体の混合物として製造される。
    [0055] 本発明により提供される上記式 〔 I 〕 で表わされる 6 —置 換プロ スタグラ ン ジ ン Ε , 類の好ま しい具体例としては下記 に示した化合物をあげる ことができる。 ハ
    [0056] ( I ) Xが H N O 2 基である化合物の具体例
    [0057] ( 0 1 ) 1 5 ーデォキシ— 1 6 — ヒ ドロキシー 6 —二 ト
    [0058] πプ口-スタグラ ンジン Ε！
    [0059] ( 0 2 ) 1 δ —デォキシー 1 6 —ヒ ドロキ シー 1 8 —ォ キサー 6 —ニ ト ロプロスタグラ ンジン E t
    [0060] ( 0 3 ) 1 8 , 1 9 , 2 0 一 ト リ ノ ル— 1 5 —デォキシ
    [0061] 一 I 6 ーヒ ドロキシ一 1 7 —フエノ キシ一 6 —二 ト ロプロスタグラ ンジン E t
    [0062] ( 0 4 ) 1 5 ーデォキシー 1 6 — ヒ ドロキ シー 2 0 —メ チル— 6 —ニ ト ロプロ スタグラ ン ジ ン E t
    [0063] ( 0 5 ) 1 5 —デォキシー 1 6 — 匕 ドロキシー 1 7 ,
    [0064] 20 -ジメ-チ'ル一 6 —二 ト ロプロスタグラ ンジン
    [0065] Ε ,
    [0066] ( 0 6 ) 1 7 ， 1 8 , 1 9 ， 2 0 — テ ト ラ ノ ノレニ 1 5 — デォキシー 1 6 —ヒ ドロキシー 1 6 —シク ロペン チゾレ一 6 —二 ト ロプロスタグラ ンジン E！
    [0067] ( 0 7 ) 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —テ 卜ラノル一 1 5 — デォキ シ一 1 6 — ヒ ドロキ シー 1 6 —シク ロへキ シノレ一 6 —ニ ト ロプロスタグラ ンジン E ,
    [0068] ( 0 8 ) 1 5 ーデォキ シー i 6 — ヒ ドロキ シー 1 6 —メ チル— 6 —ニ ト ロプロスタグラ ンジン E ,
    [0069] ( 0 9 ) 1 5 ーデォキ シー 1 6 —ヒ ドロキ シ一 1 6 —メ チル - 1 8 —ォキサ一 6 —二 ト ロプロスタグラ ン ジン Ε 1
    [0070] ( 1 0 ) 1 8 , 1 9， 2 0 — ト リ ノ ルー 1 5 —デォキシ — 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 7 —フ エノ キ シ一 1 6 — メ チノレ 一 6 — 二 ト ロプロスタ グラ ン ジ ン
    [0071] ( 1 1 ) 1 5 -デォキ シ — 1 6 — ヒ ド ロキ シ ー 1 6 ,
    [0072] 2 0 一 ジメ チノレ一 6 —二 ト ロ プロ スタグラ ンジ ン E t
    [0073] ( 1 2 ) 1 5 —デォキ シ 一 1 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 6 ,
    [0074] 1 7 , 2 0 — ト リ メ チル一 6 - ニ ト ロ プロ スタ グ ラ ンジ ン E ,
    [0075] ( 1 3 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ル— 1 5 — デォキ シ一 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6 - シク ロ ン チ ノレ ー 1 6 —メ チノレ 一 6 —二 ト ロ プロスタ グラ ン ジ ン E ,
    [0076] ( 1 4 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ 一 1 5 — デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ一 1 6 — シ ク ロ へキ シノレ 一 1 6 —メ チノレ 一 6 —二 ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン E ,
    [0077] ( 1 5 ) 1 5 —デォキ シ — 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6 — ビ 二ルー 6 —二 ト ロ プロ スタ グ ラ ン ジ ン
    [0078] ( 1 6 ) 1 5 —デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6 — ビ 二ノレ — 1 8 —ォ キサ一 6 —二 ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン E ,
    [0079] ( 1 7 ) 1 8 , 1 9 , 2 0 - ト リ ノ ノレ 一 1 5 —デォキ シ 一 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 7 —フ エ ノ キ シ一 1 6 — ビュル— 6 — 二 ト ロ プロ スタ グラ ンジ ン E！ ( 1 8 ) 1 5 —デォキ シ 一 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 0 —メ チノレー 1 6 — ビュル一 6 —ニ ト ロプロスタ グラ ン ジン E i
    [0080] ( 1 9 ) 1 5 —デォキシ— 1 6 —ヒ ド キシー 1 7 ,
    [0081] 2 0 — ジメ チルー 1 6 — ビュル— 6 —二 ト ロプロ スタグラ ンジ ン E t
    [0082] ( 2 0 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 1 5 —
    [0083] デォキ シ一 i 6 — ヒ ド ロキ シ — 1 6 — シク ロ ペン チル一 1 6 — ビニルー 6 —ニ ト ロプロスタグラ ン ジ ン E t
    [0084] ( 2 1 ) I T, 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ 一 1 5 —
    [0085] デォキシー L 6 — ヒ ドロキシー 1 6 —シク ロへキ シル -一 1 6 — ビニノレ — 6 —二 ト ロ プロスタグラ ン ジ ン E t - ( 2 2 ) ( 0 1 ) 〜 （ 2 1 ) の化合物の鏡像体
    [0086] ( 2 3 ) ( 0 1 ) 〜 （ 2 2 ) ©化合物のメ チルエステル
    [0087] ( 2 4 ) ( 0 1 ) 〜 （ 2 2 ) の化合物めェチルエステル
    [0088] ( 2 5 ) ( 0 1 ) 〜 （ 2 2 ) の化合物のナ ト リ ウ ム塩
    [0089] ( 2 6 ) ( 0 1 ) 〜 （ 2 4 ) の化合物の水酸基 （ 1 1 位 と 1 6位） 力く t —ブチルジメ チルシ リ ル基および /または 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基で保護され たエーテル類
    [0090] などをあげることができるが、 これらに限定される ものでは ない。
    [0091] ( K ) Xが酸素原子である化合物の具体例
    [0092] ( 3 1 ) 1 5 —デォキ.シ一 1 6 —ヒ ドロキシ— 6 —ォキ ソ プロ スタ グラ ンジ ン E ,
    [0093] ( 3 2 ) 1 5 —デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 8 —ォ キサ ー 6 —ォキ ソ プロスタ グラ ンジ ン E i ( 3 3 ) 1 8 , 1 9 , 2 0 — ト リ ノ ノレ 一 1 5 —デォキ シ — 1 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 7 — フ ヱ ノ キ シ一 6 —ォ キ ソ プ α.スタ グラ ン ジ ン Ε
    [0094] ( 3 4 ) 1 5 —デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 0 — メ チル— 6 -ォキ ソ プロ スタ グラ ンジ ン E t
    [0095] ( 3 5 ) 1 5 —デォ キ シ — 51 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 7 ,
    [0096] 20 — ジメ チルー 6 —ォキ ソ プロ スタ グラ ン ジ ン
    [0097] E ί ,
    [0098] ( 3 6 ) 1 7 , · 1 3 , 1.9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ル一 1 5 — デォキ シ ー i 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6 — シ ク ロ ペ ン チル一 6 _ォキ ソ プロスタ グラ ン ジ ン E t ( 3 7 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ノレー 1 5 — デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド αキ シ ー Γ 6 — シク ロ へキ シノレ 一 6 —ォ キ ソ プロ スタ グラ ン ジ ン E i ( 3 8 ) 1 5 —デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6 —メ チル — 6 —ォキ ソ プロ スタ グラ ンジ ン E , ( 3 9 ) 1 5 -デォキ シ 一 1 6 — ヒ ド ロ キ シ — 1 6 —メ チル— 1 8 — ォキ サ ー 6 —ォキ ソ プロ スタ グラ ン ジ ン E ,
    [0099] ( 4 0 ) 1 8 , 1 9 , 2 0 — ト リ ノ ル - - 1 5 —デォ'キ シ
    [0100] - I 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 7 — フ エ ノ キ シ一 1 6 — メ チル一 6 —ォキ ソ プロスタ グラ ンジン E , ( 4 1 ) 1 5 —デォキ シー 1 6 —ヒ ドロキシー 1 6， 2 0 -ジメ チル一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン
    [0101] E L
    [0102] ( 4 2 ) 1 5 —デォキシ一 1 6 — ヒ ドロキシー 1 6 ,
    [0103] 1 7 , 2 0 — ト リ メ チルー 6 —ォキソプロスタグ ランジン E 1
    [0104] ( 3 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —チ ト ラノ ル一 1 5 — デォキシー 1 6 — ヒ ドロキシー 1 6 — シク ロペン チノレ ー 1 6 —メ チル— 6 —ォキソプロスタグラ ン ジン E
    [0105] ( 4 4 ) 1 7 , 1 8， 丄 9 , 2 0 —テ ト ラノ ル一 1 5 — デォキシ一 1 6'— ヒ ドロキ シ — 1 6 — ク 口へキ シル― 1 6 —メ チノレ ー 6 —ォキソプロスタグラ ン ジン E
    [0106] ( 5 ) 1 5 —デォキ シ— 1 6 — ヒ ドロキシ— 1 6 —ビ
    [0107] 二ノレ ― 6 一ォキソプロスタグラ ンジン E ,
    [0108] ( 6 ) 1 5 —デォキシー 1 6 — ヒ ドロキシー 1 6 —ビ
    [0109] 二ブレ 一 1 8 —ォキサ一 6 —ォキップロスタグラ ン ジン E
    [0110] ( 4 7 ) 1 8 , 1 9 , 2 0 — ト リ ノル ー 1 5 —デォキシ ― 1 6 一 匕 ドロキシ一 1 7 —フエノ キシ一 1 6 - ビ 二ル ― 6 一ォキソプロスタグラ ンジン E t ( 4 8 ) 1 5 ーデォキシ一 1 6 —ヒ ドロキシ— 2 0 —メ
    [0111] チ レ ー 1 6 ービニルー 6 —ォキソプロスタグラ ン ジン E ( 4 9 ) 1 5 —デォキ シ— 1 6 — ヒ ドロキシー 1 7 ,
    [0112] 2 0 ージメ チノレ ー 1 6 -ビュル一 6 —ォキソプロ スタグラ ンジ ン E ,
    [0113] ( 5 0 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ ト ラノ ノレ — 1 5 — デォキ シー 1 6 — 匕 ド ロキシ一 1 6 — シク ロペン チノレ ー 1 6 — ビュル一 6 —才キソプロスタグラ ン , ジ ン E t
    [0114] ( 5 1 ) 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ノレー 1 5 — デォキ シ ー 1 6 - ヒ ドロキ シ一 1 6 — シク ロへキ シノレ 一 1 6 — ヒ 'ニ ノレー 6 —ォキソ プロスタグラ ン ジン E i
    [0115] (•5 2 ) (.3 1 ) 〜 （ 5 1 ) の化合物の鏡像体
    [0116] ( 5 3 ) ( 3 1 ) 〜 （ 5 2 ) の化合物のメ チルエステル - ( 5. 4 ) ( 3 1 ) 〜 （ 5 2 ) の化合物のェチルエステル ( 5 5 ) ( 3 1 ) 〜 （ 5 2 ) の化合物のナ ト リ ウム塩
    [0117] ( 5 6 ) ( 3 1 ) 〜 （ 5 4 ) の化合物の水酸基 （ 1 1 位 と 1 6位） が [ —プチルジメ チルシ リ ル基および /または 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ピラニル基で保護され たエーテル類
    [0118] などをあげる こ とができ るが、 これらに限定される ものでは ない。
    [0119] 上記式 〔 I 〕 のう ち Xが H N 02 基である上記式 〔 1 -1〕 で表.わされる本発明の 6 —置換プロスタグラ ンジン E〖 類は 下記式 ！： Π〕 L 1 R C Π〕
    [0120] 「式中、 R4 , R5 は上記定義に同じであり、 R31は ト リ"]
    [0121] I (ct 〜c7 ) 炭化水素シ リ ル基または水酸基の酸素原 L子とともにァセタール結合を形成する基を表わす。
    [0122] で表わされる有機リ チカ ム化合物と下記式 〔ππ
    [0123] c u α … 〔 〕 厂式中、 Qはハ ロゲン原子、 シァノ基、 フ ヱ ニルチオ基、 π しまたは 1 一ペンチル基を表わす。 」 で表わされる銅化合物とを反応せしめ、 次いで得られる反応 生成物と下記式 〔ι 、
    [0124]
    [0125] :- R 21は トリ （ C T 〜 C 7 ) 炭化水素シリ ル基または水 つ j基の駿素原子とともにァセタール結^を形成する基を表 しわす o - で表わされる 4 —置換一 2 —シク 口ペンテノ ン類あるいはそ の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物とを反応せし め、 更に下記式 〔V〕
    [0126] NO. 式中、 R 11は C ! 〜 C 10のアルキル基、 置換も し く は非つ 置換のファ ニル基、 置換も し く は非置換の C 3 〜 C 10シ ク ロア.ルキル基、 または置換も し く は非置換のフエニル し ( C I 〜 C 2 ) アルキル基を表わす。
    [0127] で表わされる二 ト ロォ レフ ィ ン類を反応せしめ、 必要に応じ て脱保護および Zまたは加水分解およびノまたは塩生成反応 に付すこ とによ り製造される。
    [0128] 本発明の出発原料である式 〔 Π〕 の有機リ チウム化合物に おける R 31は、 R 3 の定義から水素原子を除いたもの'である かかる有機リ チウム化合物は例えば、 下記反応式
    [0129] で示されるように、 対応するョー ド化合物と、 t 一プチルリ チウム等を反応せしめる こ とによつて得られる U. Am.Chetn. Soc. , 9 4 , 7 2 1 0 ( 1 9 7 2 ) ) 。
    [0130] 式 〔'ΠΙ〕 の鋼化合物における Qは、 塩素、 フ ッ素、 臭素な どのハロゲン原子、 シァノ基、 フヱニルチオ基、 または 1 - ペンチル基を表わす。
    [0131] 式 〔 II〕 の有機リ チウム化合物と式 〔 12〕 の銅化合物との 反応は通常、 有機媒体の存在下に行なわれる。 反応温度下に おいて液状であつて、 反応試剤とは反応しない不活性の非プ 口 ト ン性の有機媒体が用いられる。
    [0132] かかる非プロ ト ン性不活性有機媒体としては、 例えば、 ぺ ンタ ン -. へキサ ン、 ヘプタ ンのごとき鉋和炭化水素類 ； ベン ゼン、 トルエ ン、 キ シ レ ンの如き芳香族炭化水素類 ； ジェチ ルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジメ トキ シ ェタ ン、 ジエチ レ ンダリ コ ールジメ チルエーテルのごときェ ーテル系溶媒 ； その他へキサメ チルホ リ ック ト リ ア ミ ド ( H M P ) 、 N , N ー ジメ チルホルムァ ミ ド （ D M F ) 、 , N - ジメ チルァセ トア ミ ド （ D M A C ) 、 ジメ チルスル ホキ シ ド、 スルホ ラ ン， N — メ チルビ σ リ ド ンのごときいわ ゆる非プロ ト ン性極性溶媒等があげられ、 二種以上の溶媒の 混合溶媒として用いる ことも可能である。 - 式 〔 ΠΠ の銅化合物は、 式 〔 II 〕 の有機リ チウム化合物に 対し、 通常 0. 8 〜 1. 5倍モル、 好まし く は 1 〜 1. 2倍モル用 いて反応を行なう。
    [0133] 反応温度は— 1 2 0 で 〜 0 で、 特に好まし く は— 9 0 で 〜 - 3 0 で程度の温度範囲が採用される。 反応時間は反応温度 により異なるが通常一 7 8 で〜― 2 0 てにて約 i時間反応せ しめれば充分である。
    [0134] 反応は窒素又はァルゴンガスの雰囲気下に行なう のが好ま しい。
    [0135] かく して得られる反応生成物は、 式
    [0136] で表わされる部.分構造を有する反応生成物と想定される (Tetrahedron Lett. , 2 1 , 1 2 4 7 ( 1 9 8 0 ) ) o 次いで、 該反応生成物と式 〔IV〕 の 4 一置換一 2 — シク ロ ペンテノ ン類とを反応せしめる。
    [0137] 式 〔IV〕 で表わされる 4 -置換一 2 — シク ロ ペンテノ ン類 は既知物質 （ϋ. S. Pa tent No. 4 , 1 3 2 , 7 2 6 ) であり、 容易に入手可能である。 式中、 R21は、 その定義から理解さ れるように R 2 の定義から水素原子を除いたものであり、 R 2'の具体例は前述したものと同様である。 該化合物の合成 は文献 Tetrahedron, Vol . 3 2 , 1 7 1 3 ( 1 9 7 6 ) など が参考とされる。
    [0138] 式 〔 IV〕 の 4 —置換— 2 — シク ロペ ンテノ ン類との反応を 行なうには、 式 〔 II〕 の有機リ チゥ.ム化合物と式 〔ΙΠ〕 の銅 化合物との反応後、 反応生成物を単離する ことな く 、 同一反 応系内に該 4 -置換 - 2 —シク ロペンテノ ン類を添加せしめ て反応を行なえばよい。
    [0139] 4 —置換— 2 — シク ロ ペ ンテノ ン類は、 式 〔 Π〕 の有機リ チゥ ム化合物に対して、 通常 0. 5 〜 し 5倍モル、 好ま し く は 0.7 〜 1. 2倍モル用いられる。
    [0140] 反応温度は— 1 2 0 で〜 0 で、 好ま し く は— 9 0 V 30 で である。 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常.1 0 分〜 2時間である。
    [0141] 反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行なうのが好ま しい。 '
    [0142] 反応を行うに際しては三価のリ ン化合物、 例えば、 ト リ ァ ノレキル^スフ ィ ン （例えば、 ト リ ェチルホス フ ィ ン、 ト リ — n —ブチルホスフ ィ ンなど） 、 ト リ アルキルホスフア イ ト (例えば、 ト リ メ チルホスフア イ ト、 ト リ ェチルホスフア イ ト、 ト リ イ ソプロ ビルホスファ イ ト、 ト リ - n —ブチルホス フア イ トなど） などを存在せしめて反応を行うのがよ.いが、 特に ト リ — II 一ブチルホスフ ィ ンを用いるのが好ましい。
    [0143] かかる三価のリ ン化合物は、 前記した式 〔 II〕 の有機リ チ ゥム化合物と式 〔 II〕 の銅化合物との反応の際に添加しても よい。
    [0144] 本発明方法において、 これまでの操作によつて該 4 -置換 — 2 —シキ πペンテノ ン類の 3位の位置に、 式 〔 II〕 の有機 リ チウム化合物に由来するァルケニル基 （
    [0145]
    [0146] が付加し、 2位に陰イ オンが生成したいわゆる共役付加ェノ レー トが形成されている と想定される。 この共役 ίす加エノ レ — トに対して、 前記式 〔 V〕 で衷わされる二 ト コォ レフ ィ ン 類を反応せしめることにより g的とする 6 —ニ ト ロプロスタ グラ ンジン E t 類が得られる。
    [0147] 式 〔 V〕 のニ ト ロォ レフィ ン類において R 11は、 R 1 の定 義から水素原子、 一当量のカチオ ンを除いたものであり、 か 力、 化合 は乂献 Journal of the American Chemical Society, 9 8 , 4 6 7 9 ( 1 9 了 6 ) に記載された方法によ つて得ることができる。 - ニ ト ロォレフ ィ ン類との反応は、- 式 〔IV〕 の 4 一置換一 2 ーシクロペンテノ ン類を反応せしめた後の反応系内に、 前記 の非プロ トン性有機媒体によって希釈されてもよい式 〔V〕 で表わされる二トロォレフィン類を添加せしめることにより 実施される。
    [0148] 該ニトロォレフィン類は共役付加により生成したエノ レー 卜と化学量論的には等モルで反応を行なうが、 通常、 4 -置 換一 2—シクロペンテノ ン類 1モルに対して 0. 5〜 2. 0モル 倍、 特に好ましくは 0. 8〜 1. 2モル倍量を用いて行なわれる 反応温度は— 1 2 0。c〜 0 ° (：、 好ましくは一 9 0で〜一 30 V程度の温度範囲が探用される。 反応時間は反応温度より異 なるが、 通常- 7 8 °c〜― 4 0 。cにて約 1時間反応せしめれ ば十分であり、 反応の終点は薄層ク口マトグラフィ一等で追 跡し決定するのが効率的である。
    [0149] 反応後、 得られる生成物は通常の手段により反応液から分 離、 精製される。 例えば抽出、 洗浄、 クロマ トグラフィーあ るいはこれらの組み合わせにより行なわれる。
    [0150] かく して得られる生成物は、 次いで必要に応じて脱保護お よび/または加水分解および/または塩生成反応に付すこと ができる。
    [0151] 水酸基の保護基 （R 2 1および Zまたは R 3 1 ) の除去は、 保 護基が水酸基の酸素原子と共にァセタール結合を形成する基 の場合には、 例えば酢酸、 p - トルエンスルホン酸のピリジ 二ゥム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、 例えば、 水、 テトラヒ ドロフラン、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 ァセ ト ン、 ァセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実 施される。 反応は通常- 7 8で + 3 0ての温度範囲で 1 0 分〜 3日藺程度行なわれる。 また、 保護基がトリ （C t 〜 C , ) 炭化水素シリル基の場合には、 例えば酢酸、 テトラブ チルアンモニゥムフルオラィ ド、 セシウムフルオラィ ド、 フ ツ化水素酸、 フッ化水素—ピリジン等を触媒とし、 上記した 反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間実施される。
    [0152] カルボキシ基の保護基 （R 1 1 ) の除去すなわち加水分解反 応は、 例えばリパーゼ、 エステラーゼ等の酵素を用い、 水又 は水を含む溶媒中で- 1 0 。c〜 + 6 0 'Cの温度範囲で 1 0分 〜 2 4時間程度行なわれる。
    [0153] 本発明によれば、 上記の如き加水分解反応により生成せし めたカルボキシル基を有する化合物は、 次いで必要により、 更に塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与える。 塩 生成反応ばそれ自 ί本公知であり、 カルボン酸とほぼ等量の水 酸化力リゥム、 水酸化ナ トリウム、 炭酸ナトリゥムなどの無 機塩基性化合物あるいはアンモニア、 トリメチルァミン、 モ ノエタノールアミン、 モルホリ ンなどの有機塩基性化合物と を通常の方法で中和反応せしめることにより行なわれる。 本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を用いている ために上記式 〔Π〕 で表わされる立体配置を持つ出発原料か らは前記式 〔I〕 で表わされる立体配置を持つ化合物が得ら れ、 上記式 〔 I〕 の鏡像体からは前記式 〔 I '〕 で表わされ る前記式 〔 I〕 の鏡像体が得られることになる。
    [0154] 前記式 〔 I〕 において Xが酸素原子である下記式 〔 1 -2〕 C I -2〕
    [0155] 「式中、 R1 , R2 , R3 , R4 および R5 は上記定義に" 1
    [0156] I I
    [0157] L同じである。 」 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの任意 の割合の混合物である 6—置換プロスタグランジン 類は 下記式 〔 I -1〕
    [0158] 〔 I -1〕
    [0159] 「式中、 R1 , R2 , R3 , R4 および R5 は上記定義に L同じである。
    [0160] で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいはそれらの任 意の割合の混合物である 6—置換プロスタグランジン 類 の二ト口基をォキソ基に変換し、 次いで場合によっては脱保 護およびノまたは加水分解および または塩生成反応に付す ことにより製造される。
    [0161] 式中、 R1 , R2 , R3 , R および R5 は上記定義に同 じであり、 同様のものが好適にあげられる。 本発明方法にお いて用いられる上記式 〔 1 - 1〕 で表わされる 6 —置換プロス タグランジン 類は前述の方法により得られたものをその まま用いることができる。 .
    [0162] 本癸明方法における式 〔 1 - 1〕 の 6 —置換プロスタグラン ジン 類はその分子内に 9ーヒ ドロキシシクロペンテノ ン 骨格、 側鎖部分に二重結合を有するために強塩基性条件下、 強酸性条件下、 および強酸化性条件下では好ましくない副反 応が進行しやすい性質を有している。 このため二ト口基—ォ - キソ基変換反応の条件が重要となる。
    [0163] 本発明者らは二ト口基-ォキソ基変換反応は該ニト口化合 物が塩基の存在下で相当するァシニトロ基中藺体となり、 そ の後、 酸、 還元剤または酸化剤と反応して対応するォキソ化 合物になるという反応機搆を留意して二ト口基一ォキソ基変 換反応の条件を銳意研究した結果、 式 〔 I - 1〕 の 6 -置換プ ロスタグランジン 類を弱塩基性化合物の存在下、 緩衝塩 を添加した三 ffiのチタン化合 ¾水溶液と反応せしめることに より式 〔 1 -2〕 の 6 —置換プロスタグランジン E t 類に好ま しく変換することが可能になったものである。 以下反応条件 について記載する。
    [0164] ここで用いられる弱塩基性化合物としては、 式 〔 1 - 1〕 に おけるシクロペンテノン骨格には反応性が弱く、 選択的に二 ト口基の結合した炭素上の水素をひきぬける能力を有するも のが好ましく、 かかる弱塩基性化合物としては、 例えば、 ト リフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィ ン、 テトラプチ ルアンモニゥムフルオライ ド、 フツ化カリウム、 炭化力リウ ム、 テ トラメチルグァニジン、 ジイ ソプロピルァミ ン、 モル ホリ ン、 ビ口リ ジン、 ピぺリジン、 ト リェチルァミ ンなどが 挙げられるが、 トリフヱニルホスフィ ンが特に好ましい。 三価のチタン化合物としては、 通常、 市販されている三塩 化チタン水溶液をそのまま用いることができる。 しかし、 三 塩化チタン水溶液のみで反応を行なうと反応系の PHは 1以下 となり強酸性条件となってしまうので好ましくない。 そこで 通常 PHを中性付近 （P H 4〜 7、 好ましくは 6付近） にコ ン ト ロールするために緩衝塩を添加して上記反応を実施する。 か かる緩衝塩としては例えば、 ギ酸ナ トリウム、 酢酸アンモニ ゥム、 酢'酸ナ トリウム、 酢酸力リウム； コハク酸ナ トリウム、 クェン酸ナ トリウム、 酒石酸ナ トリウム、 フタル酸ナ トリゥ ム、 リ ン酸ーナ トリウム、 リ ン酸ニナ ト リウム、 リ ン酸一力 リウム、 リン酸ニ力リウムなどが挙げられるが酢酸ァンモニ ゥムが特に好ましい。
    [0165] 上記弱塩基化合物は通常用いた前記式 〔 1 - 1〕 の 6 -置換 プロスタグランジン E i 類に対して 0. 5〜 2 0倍モル、 好ま しくは 1〜 1 0倍モルの範囲で使用され、 三塩化チタンは 1 〜 2 0倍モル、 好ましくは 2〜 1 5倍モル、 特に好ましくは 3〜 1 0倍モル量の範囲で使用される。 緩衝塩の使用量はそ の種類と三塩化チタンの使用量により異なり、 PHの変化を観 察しながら決定されるが、 例えば、 酢酸アンモニゥムを使用 す-る場合は三塩化チタンの 6倍モル量用いると反応液の PHは 6付近に調整される。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性のある有機 媒体をさらに反応系に加えるとよく、 かかる有機^体として はジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシエタ ン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノール、 エタノール、 イ ソプロピルァノレコーノレなどのアルコーノレ系溶 溶などがあげられる。
    [0166] 反応温度は通常 0。c〜 6 0で、 好ましくは 20で〜 3 0。c の範囲で行なわれ、 反応時間は反応温度や反応剤の量、 PHな どの反応条件により異なり薄層クロマトグラフィーなどの分 折手段により反応を追跡することにより反応終点が決定され るが、 室温にて 1〜 48時間で終了する。
    [0167] 反応後、 得られる生成物は通常の手段により反応液から分 離、 精製される。 例えば抽岀、 洗浄、 クロマトグラフィーあ るいはこれらの組み合わせにより行なわれる。
    [0168] かく して前記式 〔 1 -1〕 の 6—置換プロスタグランジン 類が前記式 〔 1 -2〕 の S -置換プロスタグランジン Et 類に 変換されるが、 得られた前記式 〔 1 -2〕 の 6 -置換プロスタ グランジン Et 類の水酸基 （1 1位および/または 1 6位） およびノまたは 1位のカルボキシル基が保護されている化合 物である場合には続いて前述と同様の方法により脱保護およ び/または加水分解および/または塩生成反応に付される。 また前記式 〔 1 -2〕 で表わされる 6—置換プロスタグラン ジン Et 類は前記式 '〔tt〕 で表わされる有機リチウム化合物 を出発原料とし、 途中前記式 〔1 -1〕 で表わされる 6 -置換 プロスタ 'ランジン Et 類を一度単離することなく一挙に製 造することも可能であり、 必然的に工業的に有利な製造法を 提供する。
    [0169] すなわち該製造法は下記式 〔Π〕
    [0170] L … 〔II〕
    [0171] 「式中、 R 4 , R 3 は上記定義に同じであり、' R 3 1はトリ Ί
    [0172] ( d 〜C 7 ) 炭化水素シリル基または水酸基の酸素原 1 -子とともにァセタール結合を形成する基を表わす。 - で表わされる有機リチウム化合物と下記式 〔EI〕
    [0173] C u Q … 〕 「式中、 Qはハロゲン原子、 シァノ基、 フヱニルチオ基、 - しまたは 1 —ペンチン基を表わす。 - で表わされる銅化合物とを反応せしめ、 次いて得られる反応 生成物と下記式 〔IV〕
    [0174] 〔IV〕
    [0175] 式中、 R 2 1はトリ （C , 〜C 7 ) 炭化水素シリル基また は水酸基の酸素原子とともにァセタール結合を形成する 基を表わす。
    [0176] で表わされる 4 —置換— 2 —シクロペンテノン類あるいはそ の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物とを反応せし め、 更に下記式 〔V〕 … 〔v〕
    [0177] 「式中、 R11は d 〜Ct。のアルキル基、 置換もしくは非 置換のファニル基、 置換もしくは非置換の C 3 〜CI0シ クロアルキル基、 または置換もしくは非置換のフエニル (C t 〜C2 ) アルキル基を表わす。 」 で表わされる二トロォレフィン類を反応せしめ、 次いで反応 生成物を単離することなく二トロ基をォキソ基に変換する反 応に付し、 必要に応じて脱保護および または加水分解およ び Zまたは塩生成反応に付すことにより式 〔 1-2〕 の 6—置 換プロスタグランジン 類が製造される。
    [0178] 式中、 R1 , R l l, R2 ， R21, R3 , R3t, R , R5 および Qは前記定義と同じものがあげられる。 また上記式
    [0179] 〔V〕 で表わされるニトロォレフィ ン類を反応させる段階ま での反応条件も前記式 〔 I -1〕 で表わされる 6—置換プロス タグランジン E i 類を製造する時の条件がそのまま適用され る。
    [0180] 本発明方法において、 これまでの操作によって該 4 -置換 一 2—シクロペンテノン類の 3位の位置に該有機リチウム化 合物の有機基部分であるァルケ二ル基が付加し、 2位に陰ィ ォンが生成したエノ レー 卜が二トロォレフィ ン類にいわゆる マイケル付加し、 二ドロ基の "位 （プロスタグランジン命名 法での 6位） が陰ィオンとなったいわゆるァシニト σ塩の形 になっていると想定される。 本発明方法においては前述の二 段階の反応 （いわゆる三成分連結反応） により生成したァシ ニトロ塩中間体をそのまま次の反応に供して、 該ニトロ基を ォキソ基に変換することが最大の特徴であり、 この反応を行 なうことにより有機リチウム化合物より三段階の反応を、 途 中何ら単離操作を行なうことなく実施し、 一挙に前記式
    [0181] 〔 1 -2〕 で代表される 6 —置換プロスタグランジン 類が 製造される。
    [0182] 次にァシニト口塩中間体のァシニト口基をォキソ基に変換 する反応について説明する。 二ト口基をォキソ基に変換する 反応はネフ フ （ N e ί ) 反応として知られて.おり、 ァシニト 口基は本変換反応の中 f曰体とされているものである。 前記式 〔 1 - 1〕 で代表される 6—置換プロスタガランジン E , 類を 前記式 〔 1 -2〕 で代表される 6—置換プロスタグランジン 類に変換させる際、 主としてその分子内にある —ヒ ドロキ シシクロペンテノ ン骨格がァシニト口中間体の生成を阻害す るために前述の製造法で記載したように用いる塩基性物質に 制限が生じたが、 本発明方法では二段階の反応の終了時点つ まりニトロ基-ォキソ基変換反応の前段階ではすでに反応粗 生成物がァシニト口塩中間体となっている点であり、 通常の ネッフ （N e ί ) 反応のようにニトロ化合物と強塩基化合物 からわざわざァシニト口基を生成させる必要なく、 酸、 還元 剤、 または酸化剤と反応せしめることが可能である点である。 本発明者らは上記の 2点を熟知、 考慮の上該ニトロ基-ォキ ソ基変換反応の離点を克服すベく鋭意研究した結果、 二段階 目の二トロォレフィン類との反応を終了した反応混合物をそ のまま酸、 還元剤、 またば酸化剤と適当な条件下で反応せし めることにより前記式 〔 1 -2〕 で代表される 6 —置換プロス タグランジン E t 類のより簡便な製造が可能になったもので ある。 以下反応条件について記載する。
    [0183] すなわち、 酸を用いる方法の場合は、 等モル以上の塩酸 (好ましくは 0. 5〜 6規定、 特に好ましくは 1〜 4規定塩酸） または硫酸 （好ましくは 1〜 1 2規定、 特に ましくは 3〜 6規定硫酸） を三成分連結反応により生成したァシニトロ塩 中間体を含む溶液に加えて反応せしめる。 反応を R滑に進行 させるためには比較的水溶性のある有機媒体をさらに反応系 に加えると く、 かかる有機媒体としてはジェチルエーテル、 テ トラビトロフラン、 ジメ トキシエタン、 ジォキサンなどの エーテル系溶媒あるいはメタノール、 エタノール、 イソプロ ビルアルコールなどのアルコール系溶媒などがあげられる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度、 水溶性有機媒体の種類 によつて多少異なってくるが通常— 2 0で〜 8 0 。c、 好まし くは 0で〜 6 0で、 特に好ましくは 2 0 。c〜 5 0 ，cの範囲で 行なわれる。 反応時間ば反応温度や反応条件により異なり薄 層クロマトグラフィーなどの分折手段により反応を追跡する ことにより反応終点が夬定されるが、 反応温度 4 0 の場合 0. 5時間から 5時間程度で終了する。
    [0184] 還元剤を用いる方法としては、 三塩化チタン水溶液を用い .る方法がある。 この場合は J. E. Mc urr らの方法 （J. Org. Chem . , 3 8 , 4 3 6 7 ( 1 9 7 3 ) , Accoun ts . Chem. Res . , 7 , 2 8 1 ( 1 9 7 4 ) ) に準じて行なう。 すなわち三塩化 チタンと酢酸アンモニゥムを 1 ： 6のモル比で水溶液 （PH 6 付近） とし、 この水溶液を三成分連結反応により生成したァ シニトロ塩中間体を含む反応溶液と混合せしめる。 塩化チタ ンの量はァシニト口塩中間体に対して 1〜 2 0倍.モル、 好ま しくは 2〜 1 5倍モル、 特に好ましくは 3〜 1 0倍モル量用 いて行なわれる。 反応を円滑に進行させるためには比較的水 溶性のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、 かかる 有機媒体としてはジェチルエーテル、 テトラビトロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒あるい はメタノール、 エタノ ール、 イ ソプロピルアルコールなどの アルコール系溶媒あるいはアセ トン、 N , N —ジメチルホル ムアミ ド、 酢酸などがあげられる。
    [0185] 反応温度は通常 0 で〜 6 0 で、 好ましくは 2 0 で〜 3 0。c の範囲で行なわれ、 反応時間は反応温度や反応剤の量、 PHな どの反応条件により異なり薄層クロマトグラフィ一などの分 折手段により反応を追跡することにより反応終点が決定され るが、 室温にて 1〜 4 8時間で終了する。
    [0186] 酸化剤を用いる場合には、 例えば、 過酸化水素水、 tert - プチルハィ ドロパーォキシ ド、 モリブデンペン トォキサイ ド のピリ ジン一へキサメチルホスホルア ミ ド錯体、 過マンガン 酸カリ ウム、 セリ ウム （IV ) アンモニカムナイ ト レートなど の酸化剤が好ましいものとして挙げられる。
    [0187] 反応条件は、 用いる酸化剤の種類によって採用される反応 条件が異なってくる。 たとえば、 酸化剤として過酸化水素水 を用いる場合は、 用いた 4—置換— 2—シクロペンテノン類 に対して等モル以上、 好ましくは 5〜 2 0倍モルの過酸化水 素を含む過酸化水素水、 好ましくは 1 0〜 3 0 %過酸化水素 水を、 式 〔IV〕 の 4—置換— 2—シクロペンテノン续、 次い で式 〔V〕 のニトロォレフィ ン類と反応せしめて生成したァ シニトロ塩中間体を含む反応溶液に加えて反応せしめる。 反 応を円滑に進行させるためには比較的水溶性のある有機媒体 をさらに反応系に加えるとよく、 かかる有機^体としてはジ ェチルエーテル、 テトラ匕ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノール、 エタ ノール、 イソプロビルァノレコールなどのアルコール系溶媒な どがあげられる。
    [0188] 反応温'度は用いる水溶性有機媒体 種類や濃度によつ τ多 ' 少異なつてくるが通常、 — 2 0 ' (：〜 8 0。c、 好ましくは 0で 〜 5 0 、 特に好ましくは 2 0 ΐ：〜 5 0 の範囲で行なわれ る。 反応時間は反応温度や反応条件により異なり蘀層ク αマ トグラフィ一などの分折手段により反応を追跡することによ り反応終点が決定されるが、 反応温度 4 0 。cの場合 G. 5時間 から 8時閒程度で終了する
    [0189] 酸化剤として ter t—ブチルハイ ド口バーオキシドを用いる 場合は、 用いた 4 —置換— 2 —シクロペンテノン類に対して 等モル以上、 好ましくは 5〜 2 0倍モルの tert—ブチルハイ ド口パーォキシドを、 上述のァシニトロ塩中藺体を舍む反応 溶液に加えて反応せしめる。 本反応の完遂には触媒の存在が 必―須であり、 かかる触媒としてはバナジウム （IV) ォキシァ セチルァセトネー ト、 モリブデンペンタカルボニルなどがあ げられ、 その使用量は tert—ブチルハイ ドロパーォキシドに 対して 0.1〜 2 0 mol %好ましくは 1〜 1 Omol %の範囲で 用いられる。
    [0190] 反応温度は用いる tert—ブチルハイ ドロバーオキシドの量 や触媒の種類、 使用量などにより異なるが通常- 2 0 °C〜 1 0 0 、 好ましくは 0 'C〜 8 0 'cの範囲で行なわれる。 反 応時間は反応温度や反応条件により異なり薄廇クロマトグラ フィ一などの分折手段により反応を追跡することにより反応 終点が決定されるが、 反応温度 4 0。cの場合 0.5時間から 2 4時間程度で終了する。
    [0191] ここに例示した酸化剤以外の酸化剤としてはモリブデンぺ ントォキサイ ドのピリジン一へキサメチルホスホルアミ ド 体、 過マンガン酸カリウム （F.T. Williams. Jr. ら、 J. Org. Chem., 2 7， 3 6 9 9 ( 1 9 6 2 ) 、 セリウム (IV) アンモ ニゥムナイ トレート （G.A.Olahら、 Synthesis , 4 4
    [0192] ( 1 9 8 0 ) ； R.C.Cookson ら、 Tetrahedron Letters , 2 3 , 3 5 2 1 ( 1 9 8 2 ) ) などがあげられる。
    [0193] 反応後、 得られる生成物は前述と同様の手段により反応液 から分離、 精製される。 例えば抽出、 洗浄、 クロマトグラフ ィ—あるいはこれらの組み合わせにより行なわれる。
    [0194] かくして、 前記式 〔 I -2〕 で表わされる化合物のうち、 そ の水酸基が保護され、 か その 1位のカルボン酸のエステル 体が得られる。 次いで必要に応じてその水酸基の保護基を通 常の方法によって遊離の水酸基とし、 および/または、 その エステル体を前述と同様の方法により加水分解およびノまた は塩生成することによって、 本発明の前記式 〔 1 -2〕 で表さ れる 6 —置換プロスタグラ ンジン E i 類が製造される。
    [0195] 以上のような方法により製造される前記式 〔 I 〕 で表され る 6 —置換プロスタグラ ンジン E t 類で R 2 , R 3 が水素原 子である下記式 〔 I " 〕
    [0196]
    [0197] 「式中、. R 1 R R 5 および Xは前記定義に同じであ- る。 ,
    [0198] で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいばそれらの任 意の割合の温合物である 6 -置換プロスタグラ ン ン E t 類 ば十二指腸潰瘍、 胃潰瘍などの消化器疾患 ： 肝炎、 劇症肝炎 脂肪肝、 肝性昏睡、 肝臓肥大、 肝硬変などの肝臓疾患 ； 脬炎 などの滕臓疾患、 糖尿病腎症、 急性腎不全、 膀胱炎、 尿道炎 などの铋尿器疾患 ； 肺炎、 気管炎などの呼吸器疾患 ； 内分泌 疾患、 免疫疾患、 およびアルコ ール中毒、 四塩化炭素中毒な どの中毒症状、 ならびに血圧降下などの各種疾患の予防およ びノまたは治療に用いるこ とができる。 特に本発明の 6 -置 換プロスタグラ ンジン E t 類は、 十二指腸潰瘍、 胃潰瘍など の消化器疾患の治療およびノまたは予防に有用である。
    [0199] 次に本発明をより詳し く説明するために実施例を記載する が本発明はもとより これらに限定されるものでは'ない。 実施例 1
    [0200] ( 1 6 R S ) - 1 5 —デォキシ— 1 1 一 t —ブチルジメ チ ルシリ ル一 1 6 — t —ブ_チル メ チノレシリ ルォキシ一 6 - 才キソプロスタグラ ンジン E t メ チルエステルの合成 ά £ - ( Ε ) 一 4 — t 一プチメ ジメ チルシ リ ノレオキ シ一 1 ーョー ドー 1 ーォクテン （ 1. 2 2 g , 3. 3 mmol) のエーテル 溶液 （ 1 5 m H ) に 1. 9 Mの t —ブチルリ チウムのペンタ ン 溶液 （ 3. 4 7 m & , 6. 6 mmol) を— 7 8 でで加え、 2時間攪 拌した。 この溶液にョゥ化第 i銅 （ 6 3 0 mg, 3. 3 mmol) 、 ト リ ブチルホスフ ィ ン （ 1. 3 4 g , 6. 6 mmol ) のエーテル溶 vk ( 5 m i ) を加え、 — 7 8 'Cで 1 時間攪拌した。 この溶液 に （ 4 R ) - 4 — t —ブチノレジメ チルシリ ルォキシ一 2 — シ ク ロ ンテノ ン （ 6 3 6 mg, 3. 0 mmol) のエーテル溶液 （ 5 m i ) を加え、 — 7 8 。cで 1 5分、 一 4 0 でで 3 0分間攪拌 した。 次いでメ チル— 6 —ニ ト ロ一 6 —ヘプテノ エー ト
    [0201] ( 6 1 7 mg, 3. 3 mmol) のエーテル溶液 （ 5 m & ) を加えて - 4 0 'Cで 3 0分間攪拌した。 さ らに三塩化チタ ン水溶液 ( 2 5 % , 2 2. 5 m β, , 3 6 mmol) と酢酸ア ンモユウム ( 1 6. 5 g , 2 1 6 mmol ) を 7 5 m の水に溶解した水溶液 とテ ト ラヒ ドロフ ラ ン （ 1 5 0 m a ) を加え、 室温で 1 8時 間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて中 和した後、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンを減圧留去した。 へキサンを 加えて有機物を抽出 （ 3 回） し、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸. マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して 3. 6 8 gの粗生成物を 得た。 この粗生成物をシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー (シリ カゲル 1 0 0 g , へキサン ： 酢酸ェチル = 1 9 ： 1 ) に付して （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 1 一 t -ブチル ジメ チノレシリ レ 一 1 6 一 ーブチルジメ チルシリ ノレオキシ一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E t メ チルエステル （ 8 4 3 mg, 1. 3 8 mmol, 4 6 % ) を得た。
    [0202] N M R (CDC & 3, δ (ppm) ) ；
    [0203] 0. 0 4 ( 1 2 H , s ) , 0. 8 5 ( 2 1 H , s + t ) , 1. 1 〜 1* 9 ( 1 O H , m) , 1. 9 〜 2, 7 ( 1 2 Η , m) , 3. 6 1 ( 3 Η , s ) , 3. 9 〜 4. 4 ( 2 Η , m ) ,
    [0204] 5- 3 〜 5. 6 ( 2 Η , m ) 。 - I R (液膜， cm-リ ； - 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 2 5 5 , 1 1 0 '0 , 8 3 5 , 7 7 5 ο
    [0205] 実施例 2
    [0206] ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシー 1 6 —ヒ ドロキ シー 6 — ォキソプロスタグラソジン Ε , メ チノレエステルの合成
    [0207] 実施例 1 で得られた （ 1 S R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 1 - t ーブチルジメ チルシリル一 1 6 — t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E t メ チルエス テル （ 3 4 7 mg, 0. 5 7 mmol) をァセ トニ ト リ ル （ 2 0 m i ) に溶かし、 その中に 0. 4 m のピリ ジン、 次いでフ ッ化水素 一ピリ ジン （ 0· 8 m & ) を加えて室温で 2時間攪拌した 反 応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて中和後、 酢酸 ェチルで抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 2 5 '5 mgの粗生成物 を得た。 これをシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ 力ゲル 1 0 g , へキサン ： 酢酸ェチル == 1 ： 2 ) に付して ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキ シー 1 6 — ヒ ドロキシー 6 —ォ キソプロスタグラソジン E ί メ チルエステル （ 1 9 0 mg, 0. 5 0 mmol, 8 7 % ) を得た。
    [0208] N M R (CDC 3, 5 (ppm) ) ；
    [0209] 0. 8 7 ( 3 H , t ) , 1. 1 〜 1. 7 ( 1 0 H , m) , 1· 9 〜 2. 7 ( 1 Η , m) , 3. 6 1 ( 3 Η , s ) , 3. 3 〜 4. 3 ( 2 H , m) , 5. 3 〜 5. 6 ( 2 Η , m ) 。
    [0210] I R (液膜， era-1) ；
    [0211] 3 4 0 0 , 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 1 6 0 , 1 0 8 0 , 9 7 0 , 7 3.0 。
    [0212] M S ( 2 0 e V ) ；
    [0213] 3 6 4 (M - H20) 3 4 6 (M - 2 x H20)
    [0214] 実施例 3
    [0215] ( 1 6 R S ) 一 1 5 デォキ シ— 1 1 一 t —プチルジメ チ ルシ リ ル一 1 6 —メ チソレー 1 6 — ト リ メ チルシ リ ゾレオキシ
    [0216] -— 6„—ォキソブロスタグラ ンジン E , メ チルェ.ステルの合 実施例 1 と全く 同様の方法により d £ — ( E ) — 4 —メ チ ルー 4 一 ト リ メ チノレシリ ルォキシ一 1 — ョ ー ドー 1 —ォクテ ン （ 1. 1 2 g , 3. 3 mmol) と （ 4 R ) — 4 — t —プチルジメ チルシリ ノレオキシー 2 — シク ロペンテノ ン （ 6 3 6 mg, 3. 0 mmol ) 、 次いでメ チゾレー 6 —二 ト ロ ー 6 — へプテノ エ一 ト ( 6 1 7 mg, 3. 3 mmol) と反応させ、 続いて、 得られた反応 溶液に 2 5 %三塩化チタ ン水溶液 （ 2 2. 5 m £ , 3 6 mmol) と酢酸ァンモニゥム （ 1 6. 5 g , 2 1 6 mmol) を 7 5 m £ の 水に溶解した水溶液とテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 5 0 m i ) を 加えて室温で 1 8時間攪拌した。 反応終了後実施例 1 と同様 の後処理、 力ラム分離を行って （ 1 6 R S ) — 1 5 -デォキ シ一 1 1 — t —ブチノレジメ チノレシリ ル一 1 6 —メ チル一 1 6 - ト リ メ チルシリ ルォキシ一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E ^ メ チルエステル （ 8 9 0 nig, 1. 5 3 mmol, 5 1 % ) を得 た。
    [0217] N M R (CDC , 5 (ppm) ) ；
    [0218] 0. Q 4 ( 6 H , s ) , 0. 0 9 ( 9 H , s > , ^
    [0219] - 0. 8 5 ( 1 2 H , s + t ) , 1, 1 1 ( 3 H , s ) ,
    [0220] 1. 1 〜 1. 7 ( 1 2 Η , m ) ， 2· 0 〜 2· 7 ( 1 O H, m ) : 3. 6 0 ( 3 H , s ) , 3. 8 〜 4. 2 ( 1 H , m ) ,
    [0221] 5. 2 〜 5, 6 ( 2 H , m) 。
    [0222] . I R (液膜, cm-1) ；
    [0223] 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 2 5 0 ， 1 1 0 0 , 9 7 0 , 8 6 0 , 8 3 5 , 7 7 5 , 7 5 0。
    [0224] 実施例 4 "
    [0225] ( 1 6 R S ) 一 1 5 —デォキシー 1 6 —ヒ ドロキシ一 1 6 —メ チルー 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E t メ チルェス テルの合成
    [0226] 実施例 2 と全く同様の方法により、-実施例 3で得られた ( 1 6 R S ) — 1- 5 —デォキシ - 1 1 — t —プチルジメ チル シリ ルー 1 6 —メ チルー 1 6 — ト リ メ チルシリ ルォキシ一 S 一ォキソプロスタグラ ンジン E , メ チルエステル （ 5 1 mg， 0. 9 3 mmol) をァセ トニ ト リ ル （ 2 0 m & ) に溶かし、 ピリ ジン （ 0. 4 m & ) 、 フ フ化水素- ピリ ジン （ 0. 8 m & ) を加 えて室温で 3. 5時間反応させた。 実施例 2 と同様の後処理、 カ ラ 分離を行って （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキ シ— 1 6 - ヒ ドロキシ一 1 6 —メ チルー 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E！ メ チルエステル （ 2 9 8 nig, 0. 7 5 mmol, 8 1 %) を得 た。
    [0227] N M R (CDC & Z, δ (ppm) ) ；
    [0228] 0. 9 0 ( 3 H , t ) , 1. 1 3 ( 3 H , s ) ,
    [0229] 1. 2 〜 1. 7 ( 1 0 H , m) , 2. 0 〜 2. 8 ( 1 H , m ) , 3. 6 3 ( 3 H , s ) , 3, 8 〜 4. 4 ( 1 H , m ) ,
    [0230] 5. 3 〜 5. 7 ( 2 H , m ) 。
    [0231] I R (液膜， cm' 1) ；
    [0232] 3 4 1 0 , 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 1 6 0 , 1 0 '8 0 ,
    [0233] 9 7 0 , 7 3 0 ο
    [0234] M S ( 2 0 e V ) ；
    [0235] 4 2 0 ( M - H20) , 4 0 2 ( M - 2 x H20)。
    [0236] 実施例 5
    [0237] ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシー 1 6 - ヒ ドロキ シー 1 6 一メ チル— 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E , の合成
    [0238] 実施例 4で得られた （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 6 ー ヒ ドロキシ一 1 '6 —メ チル— 6 —ォキソプロスタグラ ンジ ン £ 1 メ チルエステル （ 1 9 8 mg, 0. 5 0 mmol) を 2 m の アセ ト ンに溶解し、 pH 8 の.リ ン酸緩衝液 （ 0. 1 M, 2 0 m SL ) を加えた後、 ポルシンリバ一エステラーゼ （シグマ社製， No E - 3 1 2 8 , pH 8 , 0. 2 m & ) を添加して室温で 2 4時間 攪拌した。 反応終了後、 0. 1 N塩酸で pH 4に酸性化し、 水層 を硫酸ァンモニゥムで飽和した後に酢酸ェチルで抽出し、 食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 粗生成物を得、 これをシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフ ィ ー (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 4 , 0. 1' %酢酸） にかけて精 製して （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ一 1 6 — ヒ ドロキシ— 1 6 —メ チル一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E t ( 1 6 8 mg, 0. 4 4 mmol, 8 8 ¾ ) を単離した。
    [0239] N M R (CDC & 3, δ (ppm) ) ；
    [0240] 0. 8 5 ( 3 H , t ) , L 1 3 ( 3 H , s ) ,
    [0241] 1, 1〜 1. 7 ( 1 0 Η , m) , 2. 1〜 2. 7 ( 1 2 Η , m ) 3. 8〜 4. 3 ( 1 Η , m) , 5. 3〜 5. 7 ( 2 Η , m) , 6. 1 3 ( 3 Η , b s ) 。
    [0242] I R (液膜， on- ；
    [0243] 3 4 0 0 , 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 7 1 0 0
    [0244] 実施例 6
    [0245] _( 1 6 R S ) - 1 5 ーデォキシ一 1 1 一 t —プチメ ジメ チ ルシリ ノレ一 1 6 — ト リ メ チルシリ ルォキ シ一 1 6 —ビュル 一 6 -ォキソプロスタグラ ンジン E t—メ チルエステルの合 実施例 1 と全く同様の方法により d jg — (E ) _ 4 — ト リ メ チルシ リ ルォキシ一 4 —ビニルー 1 ーョー ドー 1 —ォクテ ン （ 1. 1 6 g , 3. 3 mmol) と （ 4 R ) — 4 — t —ブチルジメ チルシ リ ノレオキ シ ー 2 — シク ロ ペ ンテノ ン （ 6 3 6 mg, 3. 0 mmol) 、 次いでメ チル— 6 -ニ ト ロ— 6 —へプテノ エー ト
    [0246] ( 6 1 7 mg, 3. 3 mmol) 、 さ らに三塩化チタ ン水溶液の順に 反応させ、 実施例 1 と同様の後処理、 カ ラ ム分離によって ( 1 6 R S ) ·- 1 5 —デォキシー 1 1 一 t —プチルジメ チル シ リ ノレー 1 6 — ト リ メ チルシ リ ゾレオキ シ一 1 6 - ビュル— 6 —ォキ ソ プロスタグラ ンジ ン E！ メ チルエステル （ 9 1 0 mg 1. 5 3 mmol, 5 1 %) を得た。
    [0247] N M R (CDC £ 3, δ (ppm) ) ；
    [0248] 0. 0 4 ( 6 H , s ) , 0. 0 9 ( 9 H , s ) ,
    [0249] 0. 8 5 ( 1 2 H , s ÷ t ) , 1. 1 〜 1. 7 ( 1 2 Η , m) ,
    [0250] 2. 0 〜 2. 7 ( 1 0 Η , m) , 3. 6 0 ( 3 Η , s ) ,
    [0251] 3. 8 〜 2 ( 1 Η , m) , 4. 8 〜 5. 6 ( 5 Η , m ) 。
    [0252] I R (液膜， era— 1) ；
    [0253] 3 0 8 0 , 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 6 4 0 , 1 2 5 0 ,
    [0254] 1 1 0 0 , 9 7 0 , 8 6 0 , 8 3 5 . 7 7 5 , 7 5 0 o 実施例 7
    [0255] ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 6 一ビュル一 6 —ォキ ソ プロ スタグラ ンジ ン E 1 メ チルエス テルの合成
    [0256] 実施例 6で得られた （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 1 — t —ブチメ ジメ チルシ リ ノレー 1 6 — ト リ メ チノレシ リ ノレオキ シ一 1 6 — ビュル一 6 —ォキ ソ プロスタ グラ ンジ ン E , メ チ ルエステル （ 5 9 4 mg, 1. 0 mmol) をァセ ト ニ ト リ ル （ 2 0 m & ) に溶かし、 ピリ ジン （ 0. 4 m & ) 、 フ ッ化水素— ピリ ジン （ 0.8 m& ) を加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 実施例 2 と同様の後処理、 力ラム分離により （ 1 S R S ) - 1 5 - デォキ シー 1 6 — ヒ ド ロ キシー 1 6 — ビュル一 6 —ォキソプ ロスタグラ ンジ ン メ チルエステル （ 3 0 6 mg, 0.75mmol, 7 5 % ) を得た。
    [0257] M R (CDC & 3> δ (ppm) ) ；
    [0258] 0. 8 7 ( 3 H , t ) , し 2 〜 1.7 ( 1 0 Η , m ) ,
    [0259] 2. 0 〜 2. 8 ( 1 4 H , m) , 3. 6 0 ( 3 Η , s ) ,
    [0260] 3. 8 〜 4. 4 ( 1 Η , m ) ， 4. 8 ~ 5. 7 ( 5 Η , m ) 。 I R (液膜, cm"1) ；
    [0261] ' 3 4 0 0 , 3 0 8 0 , 1 7 4 0 , 1 7.2 0 , 1 6 4 0 ,
    [0262] 1 1 6 0 , 1 0 8 0 , 9 7 0 , 7 3 0 0
    [0263] M S ( 2 0 e V ) ； '
    [0264] 4 3 2 ( M— H20) , 1 4 ( M— 2 x H20)。
    [0265] 実施例 8
    [0266] ( 1 6 R S ) 一 1 5 - -デォキ シ _ 1 丄 一 c — ブチルジメ チ ルシ リ ノレ一 1 6 — t —ブチルジメ チ ノレシ リ ノレォキ シ 一 6 — 二 ト ロプロスタグラ ンジ ン E , メ チルエステルの合成
    [0267] 実施例 1 においてメ チルー 6 —二 ト ロ ー 6 — ヘプテノ エー ト添加後の反応混合物を、 さらに、 三塩化チタ ン水溶液で処 理することなしに、 飽和塩化ァンモユウム水溶液に注ぎ込み 反応を終結させた。 へキサ ン抽出、 食塩水洗浄、 硫酸マグネ シゥム乾燥後、 減圧濃縮して 4. 5 1 gの粗生成物を得、 これ をシ リ カゲルカ ラムク ロ マ ト グラフ ィ ー （シ リ カゲル 1 0 0 g , へキサ ン ： 酢酸ェチル 1 9 : 1 ) に付して精製し、 ( 1 6 R S )- 一 - 1 5 —デォキ シ— 1 1 - t ー ブチルジメ チル シ リ ノレー 1 6 — t — ブチルジメ チノレシ リ ルォキ シ 一 6 — 二 ト 口プロスタ グラ ンジ ン E i メ チルエステル （ 1. 1 0 5 g , 1. 7 2 mmol, 5 7 %) を得た。
    [0268] N M R (CDC & 3, δ (ppm) ) ；
    [0269] 0, 0 5 ( 1 2 H , s ) , 0. 8 5 ( 2 1 H , s + t ) ,
    [0270] 1. ト 2. 6 ( 2 2 H , m) , 3. 6 0 ( 3 Η , s ) ,
    [0271] 3. 9 〜 4. 4 ( 2 Η , m ) , 4· 6 〜 5. 2 ( 1 Η , m) , 5. 2 〜 5. 6 ( 2 Η , m ) 。
    [0272] I R (液膜， cm-1) ；
    [0273] 1 7 4 0 , 1 5 5 0 , 1 2 5 5 , 1 1 0 0 , 1 0 5 0 , 8 3 5 , 7' 7 5 。
    [0274] 実施例 9
    [0275] ( 1 6 R S ) 一 1 5 --デォキ シ 一 1 1 — t 一 ブチルジメ チ ル、^リ ル一 1 6 — メ チル一 丄 6 — ト リ メ チノレシ リ ルォキ シ ― 6 一 二 ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン メ チルエステルの合 実施例 3 において、 6 —二 ト ロ — 6 — ヘプテノ エー ト添加 後の反応混合物を、 さ らに三塩化チタ ンで処理することなし に、 実施例 8 と同様の後処理を行い、 （ 1 6 R S ) — 1 5 - デォキ シ ー 1 1 ― t — ブチルジメ チノレシ リ ル一 1 6 — メ チル — 1 6 — ト リ メ チルシ リ ルォキ シ 一 6 — ニ ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン E , メ チルエステル （ 5 6 %) を得た。
    [0276] N M R (CDC & 3, δ (ppm) ) ；
    [0277] 0. 0 3 ( 6 H , s ) , .0. 1 0 ( 9 H , s ) , 0.8 5 ( 1 2 H , s + t ) , 1. 1 6 ( 3 H， s ) ，
    [0278] 1. 1 〜 2.6 ( 2 2 H m) , 3. 6 1 ( 3 H , s ) , 3, 8〜 4. 2 ( 1 H , m) , 4. 5 〜 5.2 ( 1 H , m) , 5.3〜 5. 9 ( 2 H , m) 。
    [0279] I R (液膜， cm—1) ；
    [0280] 1 7 4 0 , 1 5 5 5 , 1 2 5 0 , 1 1 0 0 , 9 7 0 , 8 6 0 , 8 3 5 , 7 7 5 ο
    [0281] 実施例 i 0
    [0282] ( 1 6 R S ) 一 1 5 —デォキシ 一 1 1 一 t 一ブチルジメ チ ルシ リ ル - 1 6 - ヒリ / チルシ リ ルォキ シ ー 1 6 一 二ゾ 一 6 _—二 ト 口プロ スタ―グラ ンジ ン Ε！ メ ルヱステルの合 実施例 6 において 6 —二 トロ— 6 —ヘプテノ エー ト添加の 反応混合物を、 さらに三塩化チタ ンで処理することなしに； 実施例 8 と同様の後処理を行い、 （ 1 6 R S ) - 1 5 —デォ キ シ 一 1 1 — t 一ブチルジメ チルシ リ ル一 1 6 — ト リ メ チル シ リ ルォキ シ一 1 6 — ビュル一 6 —二 ト ロプロ スタグラ ンジ ン Eヽ メ チルエステル （ 5 8 %) を得た。 - N M R (CDC & z, δ (ppm) ) ；
    [0283] 0. 0 3 ( 6 H , s ) , 0. 1 0 ( 9 H , s ) ,
    [0284] 0.8 5 ( 1 2 Η , s + ) ,
    [0285] 1. 1 〜 2. 6 ( 2 2 Η , m ) , 3.6 0 ( 3 Η , s )' , * 3.8 〜 4. 2 ( 1 Η, m ) , 4.5 〜 5, 9 ( 6 Η , m ) 。
    [0286] I R (液膜， cm—1) j
    [0287] 3 0 8 0 , 1 7 4 0 , .1 6 4 0 , 1 5 5 5 , 1 2 5 0 , 1 1 0 0， 9 7 0 , 8 6 0 , 8 3 5 , 7 7 5 0
    [0288] 実施例 1 1
    [0289] ( 1 6 R S ) 一 1 5 —デォキ シ ー 1 6 —ヒ ドロ キ シ ー 6 二 ト ロプロ スタグラ ン ジ ン E , メ チルエステルの合成 実施例 8 で得られた化合物を実施例 2 と全く 同様にァセ ト 二 ト リ ル中フ ッ化水素 - ピリ ジンで処理し、 後処理、 カ ラ ム 分離することによって （ 1 6 R S ) — 1' 5 —デォキシ - 1 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ニ ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン E！ メ チノレエ ステル （ 8 9 %) を得た。
    [0290] N M R (CDC & z, 5 (ppm) ) ；
    [0291] 0. 8 9 ( 3 H , t ) , 1. 丄 〜 2. 7 ( 2 4 H , m ) ,
    [0292] 3. 6 2 ( 3 H , s ) , 3. 2 〜 4. 3 ( 2 H , m ) ,
    [0293] 4. 4〜 5. 2 ( 1 H , m ) , 5. 3〜 5. 7 ( 2 H , m ) 。
    [0294] I R (液膜， cm- 1) ;
    [0295] 3 4 0 0 , 1 7 4 0 , 1 5 5 0 , 1 1 6 0 , 1 0 7 5， 9 7 0 , 7 3 0 ο
    [0296] S ( 2 0 e V ) ；
    [0297] 3 6 5 ( M - H20, O) , 3 4 9 ί Μ - Η20, Ν02),
    [0298] 3 4 7 (Μ -2Η20,.0), 3 3 1 ( Μ - 2Η20, 02) 。
    [0299] 実施例 1 2
    [0300] ( 1 6 R S ) - 1 5 —デォキ シ — 1 6 — ヒ ド ロ キ シ— 1 6 — メ チノレ -- 6 —二 ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン Ε ι メ チルエス テルの合成
    [0301] 実施例 9 で得られた化合物を実施例 2 と全く 同様にァセ ト 二 ト リ ル中フ ソ化水素 - ピ リ ジンで処理し、 後処理、 カ ラ ム 分離することによって （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 6 ーヒ ドロキシ一 1 6 —メ チル一 6 —二 トロプロスタグラ ンジ ン E t メ チルエステル （ 6 8 %) を得た。
    [0302] N M R (CDC £ z, δ (ppm) ) ；
    [0303] 0. 8 8 ( 3 H, t ) , 1. 1 4 ( 3 H, s ) ,
    [0304] 1. 1 〜 2.7 ( 2 4 H, m) , 3. 6 1 ( 3 H, s ) ， 3, 7 〜 3 ( 1 H , m〉 ， 4. 4〜 5.2 ( 1 H , m ) , 5.2 〜 5.9 ( 2 H , m) 。
    [0305] I R (液膜， cm-1) ；
    [0306] 3 4 0 0 , 1 7 4 0 , 1 5 5 0 , 1 1 6 0 , 1 0 7 5 ,
    [0307] 9 7 0 , 7 3 5 ο
    [0308] M S ( 2 0 e V ) ；
    [0309] 3 7 9 (M+ — H20, 0) , 3 6 3 (M+ -H20, 02), 3 6 1 (M " -2H20,N0) , 3 4 5 ( M+ — H20,N02)。 実施例 1 3 -
    [0310] ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシー 1 6 —ヒ ドロキシ一 1 6 一ビュル一 6 —二 ト ロプロスタグラ ンジン E！ メ チルエス テルの合成
    [0311] 実施例 1 0で得られた化合物を実施例 2 と全く 同様にァセ トニ ト リ ル中フ フ化水素― ピリ ジンで処理し、 後処理、 力ラ ム分離することによって （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 6 —ヒ ドロキシ— 1 6„—ビュル一 6 —二 ト ロプロスタグラ ンジン E t メ チルエステル （ 7 8 %) を得た。
    [0312] N M R (CDC & s, δ (ppm) ) ；
    [0313] 0. 8 7 ( 3 H , t ) , .1, 1 〜 2.7 ( 2 4 Η , m ) , ' 3. 6 0 ( 3 H , s ) , 3. 7 〜 4. 3 ( l H , m) ,
    [0314] 4. 4 〜 5. 9 ( 6 H , m) 。
    [0315] I R (液膜， on—1) ；
    [0316] 3 4 0 0 , 3 0 8 0 , 1 7 4 0 , 1 5 5 0 , 1 4 6 0 , 1 1 6 0 , 1 0 7 5 , 9 7 0 , 7 3 5 ο
    [0317] M S ( 2 0 e V ) ；
    [0318] 3 9 1 (Μ ' - H20, NO) , 3 7 5 (M+ — H20,N02)， 3 7 3 (M+ - 2H20, NO) , 3 5 7 ( M + - 2Η2ϋ, N02) 。 実施例 1 4
    [0319] ( 1- 6 R S ) - 1 5 '—デォキ シ — 1 1 ― t — プチルジメ チ ルシ リ ル一 1 6 — t一— 7"チルジメ チルシ リ ノレオキ シ ー 6 — ォキ ソ プロ スタ グラ ンジシ E t メ チルエス テルの合成 実施例 8 で得られた （ 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 1 一 t — ブチルジメ チノレシ リ ル一 1 6 ― t — ブチルジメ チルシ リ ノレオキ シ ー 6 —ニ ト ロ プロ スタ グラ ンジ ン E , メ チルエス テル （ 3 2 0 nig, 0. 5 0 mmol ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 ( 1 0 m ) に ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン （393mg ， 1. 5 mmol) を加えて室温で 3 0分攪拌後、 2 5 %三塩化チタ ン水溶液 ( 3. 1 m H , 5. 0 mmol) と酢酸ア ンモ ニ ゥ ム ( 2. 3 1 g , 3 0 mmol) を水 1 0 m に溶解した水溶液とメ タ ノ ール
    [0320] ( 2 0 m ) を加え室温で 4 8時間攪拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽 出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮して粗生成物を得、 これをカ ラム- ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) にか けて分離し、 （ 1 & R S ) — 1 5 —デォキシ— 1 1 一 t —ブ チルジメ チルシリ ル一 1 6 - t —ブチルジメ チルシリ ルォキ シー 6 —.ォキソプロスタグラ ンジン E t メ チルエステル ( 1 2 8 ra g , 0, 2 1 mmo l , i 2 % ) を得た。 このもののスぺ ク トルデータ一は実施例 1 で得られた生成物のそれと完全に 一致した。
    [0321] 実施例 1 5
    [0322] ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキ シー 1 1 — t 一ブチルジメ チ ルシ リ ル一 1 6 —メ チル一 1 6 — _ト リ メ -チルシリノレォキシ 一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E i メ チルエステルの口 実施例 1 4 と全く 同様にして、 実施例 9で得られた
    [0323] ( 1 6 R S ) — 1 5 —デォキシ一 1 1 一 t —ブチルジメ チル シリ ル一 1 6 — ト リ メ チルシリ ルォキシ一 1 6 —ビ二ルー 6 一二 ト ロプロスタグランジン E t メ チルエステルから
    [0324] ( 1 6 R S ) 一 1_ 5 —デォキ シ一 1 1 — t ーブチルジメ チル シ リ ル一 1 6 — ト リ メ チノレシリ ノレオキシー 1 6 —ビュル一 6
    [0325] —ォキソプロスタグラ ンジン E L メ チルエステル （ 2 1 ¾ ) が得られた。 スぺク トルデータ ーは実施例 6 で得られた生成 物のそれと完全に一致した。
    [0326] 実施例 1 6
    [0327] ( 1 6 R S ) - 1 5 —デォキシ— 1 1 — t -ブチルジメ チ ルシリ ノレー 1 6 — ト リ メ チルシリ ルォキシ一 i 6 -ビュル
    [0328] ― 6 —ォキソ 。ロスタグラ ンジン E t メ チルエステルの合 ' 実施例 1 4 と全く 同様にして、 実施例 1 0 で得られた
    [0329] ( 1 6 R S ) -- 1 5 —デォキシー 1 1 一 t —プチルジメ チル シ リ ノレー 1 6 — ト リ メ チノレシ リ ノレオキ シ ー 1 6 一 ビュル— 6 —二 ト ロ プロ スタ グラ ン ジ ン E！ メ チルエステルから
    [0330] 5 ( 1 6 R S ) 一 1 5 —デォキ シ — 1 1 一 t — プチルジメ チル シ リ ノレ一 1 6 _ ト リ メ チノレシ リ ノレオキ シー 1 6 ー ビニノレ— 6 —ォキソプ スタグラ ンジ ン E i メ チ エステル （ 2 3 %) が得られた。 スぺク ト ルデーターは実施例 6 で得られた生成 物のそれと完全に一致した。
    [0331] 0 実施例 17
    [0332] ( 1 6 S ) — 1 5 —デォキ シ ー 1 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 6 — メ チル— 6 —ォキ ソ プロ スタ グラ ンジ ン' E t メ チルエステ ルの合成
    [0333] 実施例 3 と全く 同様の方法において d - ( E ) 一 4 —メ5 チノレー 4 一 ト リ メ チノレシ リ ルォキ シ 一 1 一 ョ ー ド一 1 ーォク テ ンの代わり に （ 1 E ) — ( 4 S ) — 4 — メ チル — 4 — ト リ メ チルシ リ ルォキ シ 一 ： L ー ョ ー ド ー 丄 一才 ク チ ン （ 〔 〕 24 + 1. 6 ' ( C = 0. 6 2 , CHC £ 3 ) ) を用いて実施し、 （16S) 一 1 5 —デォキ シ 一 1 1 ― t 一プチルジメ チルシ リ ノレー 1 60 ーメ チノレー 1 6 — ト リ メ チルシ リ ルォキ シ 一 6 — ォキ ソ プロ スタグラ ンジ ン E t メ チルエステル （ 6 4 %) を得た。 こ の もののスぺク トルデータ ーは実施例 3 の生成物のそれと一致 した。 .
    [0334] - 次いで、 上記生成物を実施例 4 と全く 同様の方法により脱5 保護し、 （ 1 6 S ) — 1 5 —デォキシー 1 6 — ヒ ドロキシー 1 6 —メ チル一 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E i メ チルェ ステル （ 8 6 %) を得た。 このもののスペク トルデーターは 実施例 4の生成物のそれと一¾した。
    [0335] 実施例 18
    [0336] ( 1 6 R ) 一 1 5 —デォキシ一 1 6 —ヒ ドロキシ一 ： 6 — メ チ ノレ ー 6 —才キソ プロスタグラ ンジン E 1 メ チルエステ ルの合成
    [0337] 実施例 3 と全く 同様の方法において d — (E) — 4 —メ チル一 4 — ト リ メ チノレ シリ ルォキシ一 1 —ョー ド一 1 —ォク テンの代わり に （ 1 E ) ― ( 4 R ) — 4 一メ チル一 4 — ト リ メ チルシ リ ノレオキシ一 1 一 ョー ド一 1 ーォクテン （ 〔 〕 24 一 1.6。 （ C = .0: 5 9 ,CHC 3 ) ') を用いて実施し、 （16R) ― 1 5 —デォキシ ー 1 1 一 τ ーブチルジメ チルシリル一 1 6 ーメ チルー 1 6 — ト リ メ チルシリ ルォキシ — 6 —ォキソ プロ スタグラ ンジン E i メ チルエステル （ 62 % ) を得た。 この もののスぺク トルデ一ターは実施例 3 の生成物のそれと一致 した。
    [0338] 次いで、 上記生成物を実施例 4 と全く同様の方法により脱 保護し、 （ 1 6 R ) - 1 5 —デォキシ— 1 6 —ヒ ドロキシー 1 6 —メ チルー 6 —ォキソプロスタグラ ンジン E t メ チルェ ステル （ 83 % ) を得た。 このもののスぺク トルデーターは 実施例 4の生成物のそれと一致した。
    [0339] 実施例 1 9
    [0340] ( 1 6 S ) 一 1 5 —デォキシ一 1 6 -ヒ ドロキシ ー 1 6 — メ チルー 6 — _ニ ト ロプロスタグラ ンジン E t メ チルエステ ルの合成
    [0341] 実施例 9 と全く 同様の方法において d £ — ( E ) — 4 ーメ チノレ 一 4 ― ト リ メ チノレシ リ ルォキ シ一 1 ー ョ ー ド ー 1 —ォク テ ンの代わり に （ 1 E ) - ( 4 S ) — 4 —メ チルー 4 - ト リ メ チルシ リ ノレオキ シ 一 1 一ョ ー ド一 1 —ォ ク テ ン （ 〔 〕 24 + L 6 ' ( C = 0. 6 2 ,CHC 3 ) ) を用いて実施し、 （16S) 一 1 5 —デォキ シー 1 1 一 t ー ブチノレジメ チルシ リ ル一 1 6 — メ チノレ一 1 6 — ト リ メ チノレシ リ ノレオキ シ 一 6 — ニ ト ロ プロ スタグラ ンジ ン E , メ チルエステル （ 5 7 %) を得た。 こ の もののスぺク ト ルデーターは実施例 9 の生成物のそれと一致 した。
    [0342] 次いで、 上記生成物を実施例 1 2 と全く 同様の方法により 脱保護し、 （ 1 6 S ) — 1 5 —デォキ シ — 1 6 — ヒ ドロキ シ 一 1 6 —メ チノレ一 6 —二 ト ロ プロ スタグラ ン ジ ン E t メ チル エス テル （ 7 1 % ) を得た。 こ の もののスぺク ト ルデータ一 は実施例 1 2 の生成物のそれと一致した。
    [0343] 実施例 2 0
    [0344] ( 1 6 R ) - 1 5 —デォキ シ一 1 6 —ヒ ド ロ キ シ 一 1 6 — メ チルー 6 — 二 ト ロ プロ スタ グラ ンジ ン E t メ チルエステ ルの合成
    [0345] 実施例 9 と全く 同様の方法において d ― ( E ) - 4 ーメ チノレ 4 一 ト リ メ チノレシ リ ルォキ シ一 1 — ョ ー ド ー 1 —ォク テ ンの代わりに （ 1 E ) - ( 4 R ) — 4 —メ チルー 4 — ト リ メ チルシ リ ノレオキ シ一 1 一ョ ー ド一 1 —ォ ク テ ン （ 〔 な〕 2 - 1. 6 * ( C = 0. δ 9 ,CHC £ 3 ) ) を用いて実施し、 （16R) ― 1 5 —デォキシ一 1 1 一 t 一ブチルジメ チルシリ ノレ 一 1 6 —メ チルー 1 6 — ト リ メ チルシリ ルォキシ一 6 -ニ ト ロプロ スタグラ ンジン E【 メ チルエステル （ 5 9 %) を得た。 この もののスぺク トルデータ一は実施例 9 の生成物のそれと一致 した。
    [0346] 次いで、 上記生成物を実施例 1 2 と全く同様の方法により 脱保護し、 （ 1 6 R ) — 1 5 —デォキシー 1 6 —ヒ ドロキシ 一 [ 6 —メ チノレー 6 —ニ ト ロプロスタグラ ンジン メ チル エステル ( 7 4 % ) を得た。 このもののスぺク トルデーター は実施例丄 2 の生成物のそれと一致した。
    [0347] 実施例 2 1
    [0348] ( i ) 抗潰瘍作用の測定
    [0349] イ ン ドメサシンによるラ ッ トの潰瘍形成阻害作用を諷ベた。
    [0350] 7週令のウ ィスター系雄性ラ ッ .ト （体重 2 2 0 g ) を、 2 4時間、 水を与える以外は絶食させて実験に供した。
    [0351] 被験化合物は、 0. 9 %の食塩を含むリ ン羧緩衝液 （PH7. 4 ) に溶解して、 経口的に投与した。 投与 3 0 分後、 イ ン ドメ サ シンを、 2 0 mgゾ kgの投与量で経口投与した。 イ ン ドメ サシ ン投与 5時間後に、 ラ ッ トを殺し、 胃体部の潰瘍形成を、 実 体顕微鏡下に潰瘍形成部分の長さの測定を行う ことにより測 定して、 被験化合物の潰瘍形成抑制率を算出し、 E D 50の値 を求めた。 結果は第 1表に示す。
    [0352] ( ϋ ) in vitro血小板凝集阻止作用 ―
    [0353] 被験化合物の in vitro血小板凝集阻害作用を兎を用いて検 定した。 即ち体重 2. 5〜 3..5 kgの日本在来白色雄性家兎の耳 静脈より 3. 8 %クェン酸三ナ ト リ ウム溶液 1 に対して血液 9 の割合で採血し、 1 0 0 0 rpm 1 0分遠心分離後上層部を P R P (富血小板血漿） として取り分けた。 下層部はさ らに 2 8 0 0 rpm 1 0分間遠心分離し二層に分かれる上層部を P P P (乏血小板血漿） として取り分けた。 血小板数は 6 〜 7 X 103 / に P P Pで稀釈調整した。 調整後の P R P 250 μ i に被験化合物 μ を加えて 3 7'てで 2分間プレイ ン キュぺー シヨ ンした後 A D P I O ^ M (フ ァ イ ナル） を添加 してァグリ ゴメ ーターで透過度の変化を記録した。 なお、 被 験化合物はエタノ ールに 1 0 mgZ m となるように溶解した。
    [0354] そしてその活性を測定する時には、 リ ン酸緩衝液 （PH7. 4〉 で希釈して用いた。 また緩衝液で稀釈後 0 で 4時間放置し. て同様にして活性を測定した。 . '
    [0355] 凝集阻害率は下記式にて求めた。
    [0356] T
    [0357] 阻害率 （％ ) = ( 1 — ) X 1 0 0
    [0358] T 0
    [0359] τ。 ： （リ ン酸緩衝液添加系） の透過度
    [0360] Τ ： 被験化合物添加系の透過度
    [0361] 阻害率が 5 0 %を越す被験化合物の最低濃度を I C 5。値と して示した。 結果は第 1表に示す。 第 表
    [0362] 第 1 表から明らかなよう に、 本発明化合物は、 特に抗潰瘍 作用が顕著に強い化合物である。
    [0363] 産業上の利用可能性
    [0364] 本発明の 6 -置換プロスタ グラ ンジン E , 類は十二指腸潰 瘍、 胃潰瘍などの消化器疾患 ； 肝炎、 劇症肝炎、 脂肪肝、 肝 性昏睡、 肝臓肥大、 肝硬変などの肝臓疾患 ； 膝炎などの滕臓 疾患、 糖尿病腎症、 急性腎不全、 膀胱炎、 尿道炎などの泌尿 器疾患 ； 肺炎、 気管炎などの呼吸器疾患 ； 内分泌疾患、 免疫 疾患、 およびアルコ ール中毒、 四塩化炭素中毒などの中毒症 状、 ならびに血圧降下などの各種疾患の予防および/または 治療に用いることができる。 特に本発明の 6 -置換プロスタ グラ ンジン 類は十二指腸潰瘍、 胃潰瘍などの消化器疾患 の治療および/または予防に有用である。
    权利要求:
    Claims

    求 の 範 囲
    1. 下記式 〔 I 〕
    青 C I )
    式中、 R 1 は氷素原子、 C t 〜 C !。アルキル基、 置換も- しく は非置換のフ ュニル基、 置換もし く は非置換の C3 〜 C t。シク ロアルキル基、 置換もし く は非置換のフヱニ は一当量のカ チオ ン 異なり、 水素原子、 、 または水酸基の酸 成する基を表わし、 ビュル基を表わし、 8 アルキル基 ； 直鎮 ル基 ； 直鎮も し く は 換されていて もよい フヱノ キシ基、 もし シク 口アルキル基， 換されていてもよい フ ヱノ キ シ基も し く シク ロアルキル基で C , 〜 c5 アルキル し基を表わし、 Xは 、0 2基または酸素原子を表わす。 」 で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいはそれらの任 意の割合の混合物である 6 一置換プロスタグラ ン ジ ン E , 類
    2. R 1 が水素原子、 C！ 〜 C i。のアルキル基または一当 量のカチオ ンである請求の範囲第 1 項記載の 6 -置換プロス タ グラ ンジ ン E 類。
    3. R 2 と R 3 は同一も し く は異な 水素原子、 ト リ ( C 〜 C 4 ) ア ルキノレシ リ ル基、 ジフ エ ニル （ C t 〜 C 4 ) ァノレ キルシ リ ル基、 2 — テ ト ラ ヒ ド π ビラ ニル基、 2 — テ ト ラ 匕 ド π フ ラ ニノレ基、 1 — エ ト キ ンェチル基、 2 — エ ト キ シ ー 2 --プロ ピル基、 （ 2 — メ ト キ シェ ト キ .シ） メ チル基、 または 6 , 6 — ジメ チル ー 3 —ォキ サ 2 —ォ キ ソ ビシ ク ロ 〔 3 , 1 , 0 j へキス - 4 - ィ ル基である請求の範囲第' 1 項記穀の 6 — 漠フ。 スタ グラ ン ジ ン £ ^ 類。
    4. R 5 がブチル基、 ぺ ンチル基、 1 — メ チノレー 丄 ー ブチ ル基、 2 - メ チル ー 1 一 ブチル基、 シ ク ぺ ン テル基、 シ ク 口 へキ シル基、 またはフユニ ル基である請求の範囲第 1 項記 載の 6 —置換プロ スタ グラ ンジ ン E , 類。
    . 0. 下 式 ：、 Π
    R 4
    OR 3 1 厂式中 R 4 ， R 3 は上記定義に同じであり、 R 3 1は ト リ「
    1 ( c 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基または水酸基の駿素原
    L子とと もにァ セタ ール結.合を形成する基を表わす で表わされる有機リ チウ ム化合物と下記式 〔 ΠΠ 厂式中、 Glはハ πゲン原子、 シァ ノ基、 フヱニルチオ基、 しまたは 1 一ペンチン基を表わす。
    で表わされる鋼化合物とを反応せしめ、 次いで得られる反応 -生成物と下記式 〔 〕
    i一式中、 R 2 1ば ト リ （
    ； は水 ¾基の酸素原子
    -基を表わす。
    で表わされる 4 —置換 - 2 - ンク コペンテノ ン類あるいはそ の鏡 ¾体あるいはそれらの ίί意の m合の '；昆合-物とを反 .£ Γ、、せし め、 更に下記式 〔 V〕 ヽ j .
    ( V〕 厂式中、 R Ϊ 1 C I Qのァノレキノレ 、 -b し く ¾
    1 置換のファ ニル基、 置換もし く は非置換の c 3 〜 c i。シ j ク 口アルキル基、 または置換もし く は非置換のフェニル
    L ( C： 〜 C 2 ) アルキル基を衷わす。
    で表わされるニ ト πォ レフ ィ ン類を反応せしめ、 必要に応じ て脱保護およびノまたは加 .水分解および /または塩生成反応 に付すことを特徵とする下記式 〔 1 - 1〕
    〔卜 1〕
    「式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R および R 5 は上記定義に「 '-同じである。
    で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいはそれら O任 意の割合の混合物である 6 -置換プロ スタグラ ン ジ ン E i 類 Ο製造法。 .
    6. 式 〔 〕 の銅化合物を、 式 〔 2 〕 の有機リ チ ゥ ム化合 物に対し 0. 8 〜 1. 5倍モル用いる請求の範囲第 5項記載の 6 置換プロ スタグラ ン ジ ン E , 類の製造法。
    7. 式 〔 Π 〕 の有機リ チゥ ム化合物と式 ί ΠΙ〕 の鋼化合物 との反応生成物と、 式 〔 IV〕 の 4 -置換 - 2 — シ ク ベ ン テ ノ ン類との反応を、 三価の有機リ ン化合物の 在下に行なう 請求の範囲第 5項記載の 6 -置換プロ スタグラ ンジ ン Ε , 類 の製造法。
    8. 式 〔 Π 〕 の有機リ チ ウ ム化合物と式 〔 ΠΙ〕 の銅化合物 との反応、 得られる反応生成物と式 〔 IV〕 の 4 -置換- 2 - シク ロ ペンテノ ン との反応、 及び式 〔 V〕 のニ ト ロォ レフ ィ ン類との反応を、 非プロ ト ン性不活性有機媒体中で行なう請 求の範囲第 5項記載の 6 —置換プロスタグラ ン ジ ン 類の 製造法。
    9. 下記式 （： I - 1〕
    〔卜 1〕 式中、 R R 4 およぴ R5 は上記定義に， し同じてある。 」 で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいはそれらの任 意の割合の混合物である 6 置換プロスタグラ ンジン E Ί 類 の二 卜 α基をォキソ基に変換し、 必要'に応じて脱保護および /また；.よ加水分解およびノまたは塩生成反応に付すことを特 I とする下記式 〔 1 -2〕
    〔！，2〕
    「式中、 R 1 , R2 , R3 , R 4 および R5 ば上記定義に 一同じである。 - で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいはそれらの任 意の割合の混合物である 6 —蘆換プロスタグラ ンジン E ^ 類 の製造法。
    1 0. 三価のチタ ン化合物を用いて二 ト 口基をォキソ基に変 換する請求の範囲第 9項記載の 6 —置換プロスタグラ ンジン E , 類の製造法。
    1 1. 緩衝塩を添加して実施する請求の範囲第 i 0項記載の 6 - 3換プロ スタグラ ン ジ ン E , 類の製造法。
    1 2. 弱塩基性化合物存在下に実施する請求の範囲第 1 0項 記穀の 6 —置換プロ スタ グラ ン ジ ン E t 類の製造法。
    1 3. 水を^有する有機媒体中で実施する請求の範囲第 1 0 項記載の 6 -置換プロスタグラ ンジシ E i 類の製造法。
    I 4. 下記式 〔 II〕
    R
    し i R Π 〕
    O R
    式中 R 4 , R 3 は上記定義に同じであり 、 R · 'は ト リつ ( C 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基または水酸基の設素原 I L子とともにァセタール結合を形成する基を表わす。 」 で表わされる有機リ チ ウ ム化合物と下記式 〔 πι〕 -
    C u Q … 〔 IE〕 一式中、 Qはハ ロゲン原子、 シァ ノ 基、 フ ヱ ニルチオ基、 η しまたは 1 一 ペ ンチ ン基を表わす。 」 で表わされる銅化合物とを反応せしめ、 次いで得られる反応 生成物と下記式 〔 IV〕 5
    64
    〔
    -式中、 R 2 iは ト リ （ C 〜 c 7 ) 炭化水素シリル基また Ί は水酸基の it素原子とともにァセタール結合を形成する I t
    L基を表わす。 」 で表わされる 4 —置換一 2 —シク ロペンテノ ン類あるいはそ の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物とを反応せし め、 更に下記式 〔V〕
    … 〔 V〕
    「式中、 R 1 1は C【 〜 C！。のアルキル基、 置換もし く は非つ
    I 置換のフ ァ ニル基、 置換もし く 非置換の c 3 〜 c t。 ン ； ； ク ロアルキル基、 または置換もし く は非置換のフ ヱ ニル ；
    L ( C！ 〜 C z ) アルキル基を表わす。 」 で表わされる二 トロォ レフィ ン類と反応せしめ、 次いで反応 生成物を単離することなく ニ ト 口基をォキソ基に変換する反 応に付し、 必要に応じて脱保護および Zまたは加水分解およ びノまたは塩生成反応に付すことを特徵とする下記式 〔 I -2〕 935
    65
    「式中、 R ^ , R z , R 3 R 4 および R 上 § 定義につ
    一
    -同じである。
    で表わされる化合物あるい その鏡像体あるいはそれらの任 意 剳合の混合物である 6 匿-換プ ス タ グラ ン ジ ン E , 類 の製造法
    丄 5. 三 iffiのチク ン化合物を用いて、 ニ ト π基をォキソ基に 変漠する反応を行なう諳求の 15囲第 1 4項記載の 6 -置換プ ロ スタ グラ ン ジ ン E ！ 類の製造法。
    1 6. 反応媒体に锾衝塩を添加して実施する請求の範囲第 15 項記翱の 6 —置換プロスタ グラ ン ジ ン E , 遝 製造法。
    ' 1 7. 水を舍有する有機媒体中で実施する請求の範面第 i 5 項記載の S -置換プロ スタグラ ン ジ ン E , I頁の製造法。
    1 8. 酸を用いて、 ニ ト ロ基をォキ ソ基に変換する反応を行 なう請求の範囲第 i 4項記載の 6 -置換プロ スタグラ ンジ ン E！ 類の製造法。
    1 9. 酸化剤を用いてニ ト ロ基をォキ ソ基に変換する反応を 行なう請求の範囲第 1 4 項記載の 6 ―置換プロ スタ グラ ンジ ン E , 類の製造法。
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    1985-09-12| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB NL SE |
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    1989-10-18| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1985901083 Country of ref document: EP |
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